Larazotid, bir oral küçük, sentetik peptid ve seçici bir antagonisti zonulin Bu bileşik kendi başına herhangi bir reseptöre bağlanmadığı için diğer ilaçlardan farklıdır..
Bir şekilde çalışır yardımcı madde rol (literatürden ve kişisel iletişimden elde edilmiştir) en azından görülen işlevsiz bağırsak bariyerini normalleştirerek çölyak hastalığı.
Larazotid, glüten aracılı sıkı bağlantı açılmasını önler ve 1 yaş altı ÇH hastaları için diyet dışı çekici bir tedavidir. GDO.
Larazotid, Faz IIb çalışmalarında klinik gelişimde ümit verici etkinlik göstermiştir, özellikle kronik semptomlar için.
Gastrointestinal hastalıklardaki birincil uygulamasının yanı sıra, ön in vitro çalışmalar Larazotidin aşağıdakilere karşı antiviral aktivitesini göstermiştir: varisella-zoster virüsü (VZV), Bulaşıcı hastalıklarda potansiyel yeni uygulamalara yol açıyor.
Eczacılık alanında, Larazotid önemli bir oral peptit terapötik başarısıdır.
Geleneksel peptit ilaçlarının oral emiliminin zayıf olduğu, çünkü bunların GI enzimleri tarafından parçalandığı gösterilmiştir..
Bu yeni formülasyon, minimum sistemik emilim ile bağırsak hedefleri üzerinde lokal olarak çalışmasına olanak tanır., böylece potansiyel sistemik yan etkileri azaltır.
Sekans
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
CAS Numarası
258818-34-7
Moleküler Formül
C32H55N9O10
Molekül Ağırlığı
725.83
Larazotid Araştırması
1.Hedef Belirleme ve İlaç Tasarımı
Zonulin, düzenleyen protein ince bağırsak (VE) tersine çevrilebilir bir hücre içi geçirgenlik ve uyarılabilir moda keşfedildi.
Her ne kadar eylem modu Larazotide'inki AT-1001'e benzer–yani, Zonulin'in reseptörüne bağlanmasının bloke edilmesi ve bu sayede zonulin'in zayıflatılmasıyla bağırsak geçirgenliğinin artmasının önlenmesi sıkı kavşaklar-, insanlarda ilk TJ modülatörü olarak test edildi.
Fakat, Farklı amino asit dizisi ve asetat tuzu formülasyonu sayesinde (Larazotid asetat, CAS Numarası 881851-50-9), Larazotid [Ac-KPFSLSQ(Cys)] bağırsakta üstün stabilite ve lokal biyoyararlanım gösterir.
2.Bağırsak Bariyer Fonksiyonunun Modülasyonu
Larazotid, bağırsak bariyeri fonksiyonunun spesifik modülasyonuna yeni ve dinamik bir yaklaşım olarak derin bilimsel değere sahiptir..
Etkisi esas olarak zonulin'in yapısal bir analoğu olması yoluyla gerçekleştirilir., Luminal yüzeydeki reseptörlere bağlanmak için zonulin ile rekabet halindedir. enterositler.
Bu, hücre içi aktivasyonunun inhibisyonuna yol açar. miyozin hafif zincir kinaz (MLCK), hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesi ve sıkı bağlantı proteinlerinin sökülmesi SE-1.
Bu moleküler mekanizma ile Larazotid, sıkı bağlantıların bariyer bütünlüğünü korur ve istenmeyen translokasyonu engeller. makromoleküller örneğin, gliadin.
3.Çölyak Hastalığının Yönetimi
Çölyak hastalığı (CD) bir otoimmün enteropatidir, Genetik olarak yatkın bireylerde glutene maruz kalmayla başlatılan, ve yaklaşık olarak etkiler 1% dünya çapındaki nüfusun.
şu anda, Glutensiz diyete bağlılık kanıtlanmış tek tedavidir.
Fakat, diyete uzun süreli bağlılık zordur; Çapraz temastan kesinlikle kaçınmak zor olabilir ve birçok hastada semptomlar devam eder.
Özünde, Çölyak hastalığında Larazotid'in MOA'sı, zonulin kaynaklı TJ açılmasının seçici inhibisyonudur.
Çölyak hastalığında, deamide gliadin peptidlerine yanıt olarak, enterosit CXCR3 devreye girerek zonulin salınımına yol açar.
Serbest zonulin daha sonra epitel tabakasındaki reseptörüyle etkileşime girer., Miyozin hafif zincir fosforilasyonuna yol açan hücre içi sinyal yolaklarının tetiklenmesi.
Bu, sıkı bağlantı proteinlerinin yeniden lokalizasyonuyla sonuçlanır. (ZO-1 gibi, okludin Ve Claudin'ler) Ve hücre iskeleti bağırsak geçirgenliğinin artmasıyla sonuçlanan yeniden düzenleme.
Larazotid rekabetçi bir oktapeptit antagonistidir, Epitel hücrelerinin luminal yüzeyindeki zonulin reseptörlerine rekabetçi ve geri dönüşümlü olarak bağlanır., böylece bu kademeli sinyalleşme sürecini engeller, ve bariyer homeostazisini korur.
Dönüm noktası niteliğinde bir Faz IIb klinik deneyi dahil 342 Glutensiz diyet ortamında semptomları devam eden hastalar.
Bir doz 0.5 Daha ileri bir çalışma öncesinde, günde üç kez mg'ın, gastrointestinal semptomların azaltılması açısından kabul edilebilir bir güvenlik ve tolere edilebilirlik profili ile plaseboya göre etkili ve üstün olduğu gösterilmiştir..
4.Antiviral Özellikler
Bağırsaktaki uygulamasının yanı sıra iltihap, Larazotidin VZV'ye karşı in vitro antiviral etkinliği belirgindir.
Bu keşif, terapötik potansiyelini genişletiyor ve çeşitli etki mekanizmalarının etkili olabileceğini gösteriyor.
İn vitro kanıtlar Larazotidin VZV OKA'nın replikasyonunu inhibe ettiğini ve 07-1 ile suşlar EC₅₀ ile ilgili 44.14 uM ve 59.06 uM, sırasıyla.
Bu aktivite seviyesi bir antiviral ajan için orta düzeydedir.
Fakat, Larazotid'in aktivitesi nispeten büyük bir bölgede lokalize olduğundan terapötik pencere, bu, klinik gelişime önemli bir değer katar.
Özellikle, the sitotoksisite Bu ajanın konakçı hücrelerde (Vero hücreleri) bir gösterdi CC₅₀ değeri 82.5 uM, ~1,4–1,9'luk bir TI oranı sağlamak.
Bu, etkili olan antiviral konsantrasyonlarda mütevazı ama muhtemelen kabul edilebilir bir güvenlik faktörünü akla getiriyor..
COA
HPLC
MS
