Substantieel onderzoek naar cellulaire verouderingsmechanismen heeft geleid tot de ontwikkeling van FOXO4-DRI, een senolytische verbinding, ook bekend als het IT-remmerpeptide. Dit bioactieve peptide vertoont veelbelovende anti-verouderingseigenschappen.
In verouderde cellen, bijvoorbeeld, FOXO4 bindt zich aan p53, het vormen van een complex dat bekend staat als FOXO4-p53-aggregaten. Dit complex werkt als een remmer van apoptose initiatie. Vervolgens, deze interactie verlengt de levensduur van cellulaire veroudering en leidt tot accumulatie ervan in de loop van de tijd.
Opmerkelijk, FOXO4-DRI richt zich niet rechtstreeks op FOXO1, FOXO3, of p53-eiwitten. In plaats van, het interageert specifiek met de bindingsplaats van FOXO4 binnen het FOXO4-p53-complex. Deze interactie bevordert de dissociatie van het complex, geeft p53 vrij, en reactiveert daardoor door p53 geïnduceerde apoptose, dit alles terwijl normale cellen worden gespaard van bijwerkingen.
Verschillende rapporten tonen de krachtige werkzaamheid van FOXO4-DRI aan bij het selectief doden van verouderde cellen. Verder, Studies geven aan dat FOXO4-DRI de leeftijdsgebonden fysiologische achteruitgang omkeert: het verhoogt het fysieke uithoudingsvermogen en de motorische prestaties, herstelt de nierfunctie en de haargroei, en vertraagt daardoor leeftijdsgebonden weefselbederf. Bijvoorbeeld, oudere muismodellen laten deze voordelen duidelijk zien. Aanvullend, FOXO4-DRI vermindert chronische ontsteking en weefselschade in de micro-omgeving na chemotherapie, waardoor de kwaliteit van leven wordt verbeterd en de gezondheid op de lange termijn bij kankerpatiënten wordt bevorderd.
Reeks
H-D-Leu-D-Thr-D-Leu-D-Arg-D-Lys-D-Glu-D-Pro-D-Ala-D-Ser-D-Glu-D-Ile-D- Ala-D-Gln-D-Ser-D-Ile-D-Leu-D-Glu-D-Ala-D-Tyr-D-Ser-D-Gln-D-Asn-D-Gly-D-Trp-D-Ala-D-Asn-D-Arg-D-Arg-D-Ser-D-Gly-D-Gly-D-Lys-D-Arg-D-Pro-D-Pr o-D-Pro-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Gln-D-Arg-D-Arg-D-Lys-D-Lys-D-Arg-D-Gly-OH
CAS-nummer
2460055-10-9
Moleculaire formule
C228H388N86O64
Moleculair gewicht
5358.05
Onderzoek naar de voordelen van Foxo4-dri
1.Selectieve inductie van Senescente celapoptose
Het primaire mechanisme van FOXO4-DRI omvat de specifieke stimulatie van geprogrammeerde celdood in verouderde cellen. Hier, p53 werkt als een transactiverende factor voor pro-apoptotische genen, apoptose induceren. Echter, onder normale fysiologische omstandigheden, het FOXO4-p53-complex onderdrukt deze apoptotische functie.
Door te strijden om p53-binding, FOXO4-DRI verstoort de FOXO4-p53-interactie. Deze verstoring initieert de intrinsieke apoptoseroute, specifiek in verouderde cellen.
Bij oude muizen, behandeling met FOXO4-DRI leidde tot haargroei vergelijkbaar met muizen van middelbare leeftijd en aanzienlijk verbeterde motorprestaties.
2.Kwaliteit van leven voor kankerpatiënten
Onderzoekers onderzoeken FOXO4-DRI als een potentieel adjuvansmedicijn om de levenskwaliteit van kankerpatiënten te verbeteren na chemotherapie. Terwijl talloze antikankermiddelen effect hebben tumorcellen, ze veroorzaken ook niet-specifieke schade aan normale cellen, het verhogen van de last van door therapie geïnduceerde veroudering(TIS).
Uitgebreide onderzoeken bevestigen dat FOXO4-DRI zowel spontane als door behandeling geïnduceerde verouderingscellen efficiënt kan elimineren, verbetering van door chemotherapie geïnduceerde kwetsbaarheid syndroom. Bijvoorbeeld, een onderzoek in Cell toonde een verbeterd herstel en overleving aan bij met chemotherapie behandelde muizen. Deze bevindingen benadrukken het sterke adjuvante therapeutische potentieel van FOXO4-DRI in de oncologie.
3.Verbetering van de pathologie van leverziekten
In NASH(Niet-alcoholische steatohepatitis) patiënten, verouderde cellen accumuleren in de lever en scheiden pro-inflammatoire en pro-fibrotische moleculen uit het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP), ziekteprogressie aandrijven. Uit onderzoek met een NASH-model bij muizen bleek dat FOXO4-DRI deze verouderingscellen in de lever elimineerde, het onderdrukken van de SASP-productie bij de bron.
4.Behandeling van muizen met door bleomycine geïnduceerd Longfibrose
FOXO4-DRI veroorzaakt selectieve p53-nucleaire uitsluiting en dissociatie van het FOXO4-p53-complex. In door bleomycine geïnduceerde muismodellen, behandeling met FOXO4-DRI verlaagde de niveaus van Collageen, typ ik, alfa 1 (Kol1a1) en α-SMA in longweefsels. Deze reductie suggereert een verminderde productie van extracellulaire matrix en remming daarvan myofibroblast activering.
Hoewel de studie de precieze route van de interactie van FOXO4-DRI met p53 niet volledig heeft opgehelderd, het toonde duidelijk een effectieve remming van fibrose aan, het benadrukken van een potentiële therapeutische strategie voor idiopathische longfibrose (IPF).
5.Leeftijdsgebonden verlichten Hypogonadisme (Testosteron tekort)
Hypogonadisme bij mannen met late aanvang is een verouderingsgerelateerde disfunctie die verouderde Leydig-cellen aantast. Het opruimen van deze verouderde cellen kan de weefselfunctie verjongen. Studies tonen aan dat FOXO4-DRI specifiek op de menselijke testis inwerkt Leydig-cellen. Toediening ervan aan oude muizen verbeterde de micro-omgeving van de testikel, het voorkomen van leeftijdsgebonden testosterontekort. A 2021 studie rapporteerde een significante toename van de serumtestosteronniveaus bij behandelde oude muizen.
Het voorgestelde mechanisme omvat specifieke onderdrukking van p53-nucleaire lokalisatie en dissociatie van het FOXO4-p53-complex, resulterend in apoptose van verouderde cellen. Deze resultaten suggereren een potentiële therapeutische weg voor de behandeling van leeftijdsgebonden testosteronreductie.
COA
HPLC
MEVROUW
