Larazotide, een orale kleine, synthetisch peptide en een selectieve antagonist van zonuline onderscheidt zich van andere geneesmiddelen omdat deze verbinding op zich niet aan een receptor bindt.
Het functioneert in een adjuvans rol (afgeleid van de literatuur en persoonlijke communicatie) door het normaliseren van een disfunctionele darmbarrière die in ieder geval wordt waargenomen coeliakie.
Larazotide voorkomt door gluten gemedieerde opening van nauwe juncties en is een aantrekkelijke niet-dieettherapie voor CD-patiënten onder a GFD.
Larazotide heeft veelbelovende werkzaamheid getoond in de klinische ontwikkeling in fase IIb-studies, vooral bij chronische symptomen.
Naast de primaire toepassing ervan bij gastro-intestinale ziekten, Voorlopige in vitro onderzoeken hebben de antivirale activiteit van Larazotide aangetoond varicella-zoster-virus (VZV), Dit leidt tot potentiële nieuwe toepassingen op het gebied van infectieziekten.
Op farmaceutisch gebied, Larazotide is een belangrijke therapeutische prestatie op het gebied van orale peptiden.
Er is aangetoond dat de orale absorptie van conventionele peptidegeneesmiddelen slecht is omdat ze worden afgebroken door GI-enzymen.
Deze nieuwe formulering maakt het mogelijk om lokaal op darmdoelen te werken met minimale systemische absorptie, waardoor eventuele systemische bijwerkingen worden verminderd.
Reeks
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
CAS-nummer
258818-34-7
Moleculaire formule
C32H55N9O10
Moleculair gewicht
725.83
Onderzoek naar larazotide
1.Doelidentificatie en medicijnontwerp
Zonuline, het eiwit dat reguleert dunne darm (EN) paracellulaire permeabiliteit in een omkeerbare en induceerbaar mode werd ontdekt.
Zelfs als de wijze van handelen van Larazotide is analoog aan dat AT-1001–dat wil zeggen, een blokkade van de binding van zonuline aan zijn receptor en door deze preventie van verhoogde darmpermeabiliteit door verzwakking van zonuline uit nauwe kruispunten-, het werd getest als de eerste TJ-modulator bij mensen.
Echter, dankzij de duidelijke aminozuursequentie en de acetaatzoutformulering (Larazotide-acetaat, CAS-nr 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cys)] toont superieure stabiliteit en lokale biologische beschikbaarheid in de darmen aan.
2.Modulatie van de darmbarrièrefunctie
Larazotide heeft een grote wetenschappelijke waarde als een nieuwe en dynamische benadering van de specifieke modulatie van de darmbarrièrefunctie.
De werking ervan wordt voornamelijk uitgeoefend doordat het een structureel analoog is van zonuline, concurreren met zonuline voor binding aan de receptoren op het luminale oppervlak van enterocyten.
Dit leidt tot remming van de intracellulaire activering van myosine lichte keten kinase (MLCK), reorganisatie van het cytoskelet en demontage van tight-junction-eiwitten, inclusief ZO-1.
Door dit moleculaire mechanisme waarborgt Larazotide de barrière-integriteit van nauwe verbindingen en remt het ongewenste translocatie van macromoleculen bijv., gliadine.
3.Beheer van coeliakie
Coeliakie (CD) is een auto-immuun enteropathie, geïnitieerd door de blootstelling aan gluten die genetisch gepredisponeerd zijn, en het beïnvloedt ongeveer 1% van de wereldbevolking.
Momenteel, het volgen van een glutenvrij dieet is de enige bewezen therapie.
Echter, langdurige naleving van het dieet is moeilijk; Het strikt vermijden van kruiscontact kan moeilijk te realiseren zijn en bij veel patiënten blijven de symptomen bestaan.
In de kern, de MOA van Larazotide bij coeliakie is selectieve remming van de door zonuline geïnduceerde TJ-opening.
Bij coeliakie, als reactie op gedeamideerde gliadinepeptiden, enterocyt CXCR3 is betrokken, wat leidt tot het vrijkomen van zonuline.
Het vrije zonuline interageert vervolgens met zijn receptor op de epitheellaag, het triggeren van intracellulaire signaalroutes die leiden tot fosforylering van de lichte keten van myosine.
Dit resulteert in de herlokalisatie van tight-junction-eiwitten (zoals ZO-1, occludine En claudins) En cytoskelet herschikking met als gevolg een verbetering van de darmpermeabiliteit.
Larazotide is een competitieve octapeptide-antagonist, bindt competitief en reversibel aan zonulinereceptoren op het luminale oppervlak van epitheelcellen, waardoor dit cascadesignaleringsproces wordt geblokkeerd, en handhaaft de barrièrehomeostase.
Inclusief een baanbrekend klinisch fase IIb-onderzoek 342 patiënten met aanhoudende symptomen in de setting van een GFD.
Een dosis van 0.5 mg driemaal daags bleek voorafgaand aan verder onderzoek effectief en superieur te zijn aan placebo in termen van vermindering van gastro-intestinale symptomen met een aanvaardbaar veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel.
4.Antivirale eigenschappen
Afgezien van de toepassing ervan in de darmen ontsteking, Larazotide heeft in vitro een duidelijke antivirale werkzaamheid tegen VZV aangetoond.
Deze ontdekking breidt het therapeutische potentieel ervan uit en wijst erop dat er mogelijk verschillende werkingsmechanismen werkzaam zijn.
Het in vitro bewijs suggereert dat Larazotide de replicatie van VZV OKA remt 07-1 stammen mee EC₅₀ van 44.14 μM en 59.06 μM, respectievelijk.
Dit activiteitsniveau is matig voor een antiviraal middel.
Echter, omdat de activiteit van Larazotide relatief groot is therapeutisch venster, dit draagt bij aan substantiële waarde in de klinische ontwikkeling.
Opmerkelijk, de cytotoxiciteit van dit middel in gastheercellen (Vero-cellen) demonstreerde een CC₅₀ waarde van 82.5 μM, wat een TI-ratio oplevert van ~1,4–1,9.
Dit suggereert een bescheiden maar vermoedelijk aanvaardbare veiligheidsfactor bij antivirale concentraties die effectief zijn.
COA
HPLC
MEVROUW
