Sedmelanotide

Onderzoek naar Setmelanotide

1.MC4R-route en de MOA van Setmelanotide

MC4R is een G-eiwit-gekoppelde receptor (GPCR) dat komt voornamelijk tot uiting in het centrale zenuwstelsel, met name binnen een paar kernen van de hypothalamus.

Deze gebieden vertegenwoordigen de kernlocaties voor het waarnemen van metabolische signalen en het controleren van het voedingsgedrag en de energiebalans.

In fysiologische omstandigheden, deze MC4R-route neemt deel aan de remming van de eetlust en het stimuleren van het energieverbruik.

Deze route wordt normaal gesproken gestimuleerd door α-melanocytstimulerend hormoon (α-MSH, A POMC derivaat) geproduceerd door POMC-neuronen in de boogvormige kern.

Activering van MC4R door α-MSH induceert een cascade van stroomafwaartse signalen die de eetlust en maaltijdinname onderdrukken.

Maar als er mutaties zijn in het POMC-gen die de synthese van α-MSH voorkomen, MC4R zal “inactief” blijven omdat het geen enkele activering ontvangt door zijn endogene liganden.

Deze signaalverstoring resulteert in pathologie, ongecontroleerde eetlust en daaropvolgende morbide obesitas.

Het ontdekken van geneesmiddelen voor de MC4R-route was vóór Setmelanotide notoir moeilijk.

Vroege niet-selectieve MC4R-agonisten veroorzaakten ondraaglijke bijwerkingen zoals huidpigmentatie en seksuele disfunctie door gelijktijdig andere stimulatie te veroorzaken. melanocortine-receptoren (d.w.z., MC1R, MC3R, en MC5R).

Het ontwikkelingsdoel van Setmelanotide was eenvoudig: om een ​​hoge selectiviteit voor MC4R te bereiken om de effecten ervan op het gebied van zowel onderdrukking van de eetlust als verhoogd energieverbruik te optimaliseren en bijwerkingen gerelateerd aan binding buiten het doel te minimaliseren.

Het inherente kernmechanisme van de exogene MC4R-agonist Setmelanotide is om te fungeren als vervanging voor α-MSH, het direct stimuleren van de MC4R om de pathofysiologie stroomopwaarts te corrigeren en dit kritische signaal voor de energiebalans te herstellen.

De moleculaire en cellulaire effecten van Setmelanotide vertalen zich uiteindelijk in diepgaande systemische fysiologische reacties.

Door MC4R-neuronen te stimuleren op belangrijke plaatsen in de hersenen, zoals de hypothalamus PVN, Setmelanotide kan dat:

Obesitas en zeldzame genetische obesitassyndromenstudies: Setmelanotide is een essentieel hulpmiddel bij het bestuderen van de functie van de MC4R-route.

Meer opmerkelijk, Er is aangetoond dat het effectief is bij de behandeling van zeldzame genetische vormen van obesitas als gevolg van een tekort aan POMC, LEPR of PCSK1 en het omkeren van ernstige obesitas op jonge leeftijd als gevolg van mutaties in de MC4R-route.

Setmelanotide herstelt de functie van de regulering van de energiebalans door de MC4R-route te activeren, wat leidt tot aanzienlijk gewichtsverlies, verminderde honger, en verbetering van metabolische parameters.

2.Regulatie van de ontstekingsfunctie

Studies met Setmelanotide in astrocyten hebben aangetoond dat het een speciale ontstekingsremmende functie heeft.

Bij pro-inflammatoire cytokine (TNF-a/IFN-y)–geactiveerde astrocyten, Setmelanotide kan de activering van de NF-KB-signaalroute dramatisch onderdrukken en de secretie van pro-inflammatoire geneesmiddelen verminderen. chemokinen (zoals CCL2 En CXCL10).

Afgezien van remming van ontstekingen, Setmelanotide zorgt er ook voor dat astrocyten cytokinen uitscheiden IL-6 En IL-11 dat kan bevorderen polarisatie van macrofagen tot een ontstekingsremmend fenotype (M2-type).

3.Verbetering van de energie-uitgaven

Naast het direct verminderen van de voedselinname (consumptie), Setmelanotide verhoogt ook het energieverbruik in rust (REE).

Het is alsof je de metabolische schakelaar van het lichaam aanzet, waardoor het zelfs in rust calorieën kan verbranden alsof u aan het sporten bent.

Setmelanotide veroorzaakte een grote toename van basaal metabolisme (BMR) en actief energieverbruik (AEA) , wat leidt tot een snelle gewichtsvermindering bij zwaarlijvige muismodellen (bijv., het Magel2-null-syndroommodel).

Het ademhalingsquotiënt (RER) neemt af bij dieren na behandeling, wat aangeeft dat het lichaam overschakelt van koolhydraat- naar vetoxidatie, noodzakelijk voor het uitputten van de lever en het opgeslagen vet.

Energieverbruik in rust (REE) werd vergroot met 6.4% met Setmelanotide in een fase III-onderzoek bij gezonde zwaarlijvige proefpersonen, gedurende een relatief korte behandelingsduur van 72 uur (111 kcal/24 uur).

Dit betekent dat het lichaam van de patiënt extra calorieën verbrandt, zonder enige verandering in het dieet.

4.Verbeterde metabolische gezondheid

Setmelanotide veroorzaakte niet alleen gewichtsverlies, maar toonde ook de omkering van aan obesitas gerelateerde stofwisselingsziekten aan, inclusief hepatische steatose en insulineresistentie.

Behandeling met Setmelanotide verminderde niet alleen het gewicht, maar ook een verlaagd levervetgehalte, en leverschade.

Dit is niet alleen een effect van gewichtsverlies, maar het is een directe verbetering van de leverfunctie.

Gelijktijdig, De nuchtere insulinespiegels van patiënten namen aanzienlijk af naarmate de insulineresistentie verbeterde, weerspiegelt een verbeterde toestand van het glucosemetabolisme.

Toen de vetmassa afnam, serumniveaus van leptine viel ook.

Algemeen wordt aangenomen dat dit een indicator is voor een betere metabolische gezondheid – omdat leptinespiegels die te hoog zijn vaak duiden op obesitas en insulineresistentie.