LL-37

LL-37 是一种有效的抗菌剂

LL-37 是先天性免疫系统的一部分，因此是感染时最先被激活的免疫系统之一。对皮肤感染的研究表明，正常皮肤中的 LL-37 含量很低，但在病原体入侵时，该肽会迅速积累。研究表明，这种多肽能与其他蛋白质（如人类 β防御素 2）协同抗感染。

LL-37 主要通过与细菌脂多糖（LPS）结合而发挥作用，LPS 是革兰氏阴性细菌外膜的主要成分。LL-37 与 LPS 结合并干扰 LPS 的能力意味着它对某些细菌具有极强的杀伤力。人们有兴趣使用外源性肽来治疗人类的严重细菌感染。

虽然 LL-37 可作用于革兰氏阴性细菌的细胞膜成分，但对革兰氏阳性细菌仍然有效。这可能使它成为治疗葡萄球菌感染和其他严重细菌的有效药物。体外研究表明，LL-37 能增强溶菌酶的作用，而溶菌酶是一种负责消灭金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性细菌的酶。

LL-37 与肺病

如上所述，LPS 并非细菌细胞壁所独有。它存在于许多不同的生物体中，在某些情况下，当环境受到霉菌或其他真菌污染时，它就会通过空气传播。当吸入 LPS 时，正常肺组织会做出反应。遗憾的是，这种反应往往不足以预防毒尘综合症以及哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸道疾病的发病。目前正在研究将 LL-37 用作吸入治疗有毒粉尘综合症的方法。

LL-37 的主要特性之一（至少在肺部）似乎是将气道上皮细胞吸引到损伤部位，促进伤口愈合和为新组织提供营养所需的血管生长。LL-37 似乎是气道中一种重要的平衡调节剂，正如人们发现它是免疫功能的平衡调节剂一样。

了解 LL-37 在关节炎中的作用

对大鼠进行的研究表明，在受类风湿性关节炎影响的关节中，LL-37 的浓度很高。特别是，该肽似乎与关节炎的病理事件有关。然而，目前还不清楚这种肽是否是一种致病因素，或者它在这些关节中的上调是否是机体试图控制病理过程的一部分。

首先，没有证据表明 LL-37 或任何其他抗菌肽与炎症性疾病的发病机制有关。这并不排除该肽是一种致病因素，但证据却与此大相径庭。特别是，缺乏 LL-37 不会影响关节炎或狼疮动物模型的结果。换句话说，没有 LL-37 的动物与含有该肽的动物经历了相同的病理进展。基于这些发现，科学家们提出，关节炎患者对抗菌药的反应可能是该肽在炎症组织中广泛过度表达的结果，换句话说，这是一种巧合。

对关节炎小鼠模型的研究表明，从 LL-37 提取的肽能防止炎症性关节炎中经常出现的胶原蛋白损伤。在这项研究的基础上，我们有理由假设 LL-37 可能对关节炎具有保护作用，这也可以解释为什么 LL-37 在严重发炎的组织中浓度很高，因为直接给受影响的关节注射这些肽可以降低疾病的严重程度以及血清中抗 II 型胶原蛋白抗体的水平。事实证明，LL-37 及其衍生物可以调节白细胞介素 32 诱导的炎症，而白细胞介素 32 与炎症性关节炎的严重程度直接相关。

关节炎还与滑膜液成纤维细胞中 Toll 样受体 3 的上调有关，这一因素可能会通过增加炎症细胞因子的水平而加剧关节炎。它在 TLR3 上调中的作用尚不清楚，但研究仍在进行中。鉴于过去曾发现 LL-37 可选择性地减少巨噬细胞的促炎反应，因此认为它可选择性地减少炎症反应的想法并非没有道理。

LL-37 和肠道

细胞培养研究表明，LL-37 对肠道有多种影响。首先，该肽能增加维持肠上皮屏障所需的细胞迁移。其次，LL-37 能减少肠道炎症中的细胞凋亡，有助于减缓多种炎症的发病机制。总之，这项研究表明，LL-37 可能是治疗炎症性肠病、肠道手术后或急性肠道感染的有效辅助疗法。它甚至可以作为抗生素疗法的辅助疗法，帮助防止通常限制口服抗生素使用的胃肠道副作用。

LL-37 在肠道中不会单独发挥作用；它会再次与人类 β防御素 2 配对，促进伤口愈合。细胞培养研究表明，这些肽能协同修复和维护肠道上皮细胞，同时减少与 TNF 相关的细胞死亡。目前，TNF-α 抑制剂是治疗炎症性肠病的主要药物。它们是有效的药物，但有许多严重的副作用，包括导致结核病等严重感染的风险急剧增加。开发基于 LL-37 的炎症性肠病治疗方法可能有助于减少对 TNF-α 抑制剂的依赖，并改善这一患者群体的发病率和死亡率。

LL-37 与肠癌

有关 LL-37 和癌症的研究结果不一，但该肽似乎对肠癌和胃癌有益，包括与吸烟和烟草使用有关的口腔鳞状细胞癌。有趣的是，这些作用似乎是由维生素 D 依赖性途径介导的，这或许可以解释为什么在服用维生素 D 之前会降低患胃肠道癌症的风险。维生素 D 似乎能通过 LL-37 诱导肿瘤相关巨噬细胞的抗癌活性。

LL-37 和血管生长

LL-37 似乎能触发内皮细胞合成前列腺素 E2 (PGE2)。PGE2 与炎症疼痛和血管生长有关，但这些作用因该分子的表达部位而异。在内皮细胞中，PGE2 会在一个称为血管生成的过程中触发血管发育，根据具体情况，这一过程可能是好的，也可能是坏的。调节血管生成的能力是过去几十年来许多研究的重点，因为它会影响癌症发展、心脏病、中风后果、伤口愈合等。LL-37 活性为探索血管生成途径提供了一种有用的方法，也为未来潜在的干预措施提供了一个模型，在需要时促进血管生长（如心脏病），在有害时抑制血管生长（如癌症）。