LL-37

LL-37は効果的な抗菌剤である

LL-37は自然免疫系の一部であり、したがって感染時に最初に活性化されるものの一つである。皮膚感染症の研究から、LL-37の正常皮膚レベルは非常に低いが、侵入してきた病原体の存在下でこのペプチドが急速に蓄積することが示されている。このペプチドは他のタンパク質（例えば、ヒトβ-ディフェンシン2）と相乗的に働いて感染と戦うことが示されている。

LL-37は主に細菌のリポ多糖（LPS）に結合することによって作用する。LPSはグラム陰性細菌の外膜の主要成分であり、これらの細菌の膜の完全性の重要な構成要素である。LL-37がLPSに結合して干渉する能力は、一部の細菌に対して極めて致死的であることを意味する。LL-37のLPSと結合し干渉する能力は、ある種の細菌に対して極めて致死的であることを意味する。ヒトの重篤な細菌感染を治療するために外因性ペプチドを使用することに関心が持たれている。

LL-37はグラム陰性菌の細胞膜成分に作用するが、グラム陽性菌にも有効である。このため、ブドウ球菌感染症やその他の重篤な細菌に対する治療薬として有用であろう。In vitroの研究では、LL-37が黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌を破壊する酵素であるリゾチームの作用を増強することが示されている。

LL-37と肺疾患

前述したように、LPSは細菌の細胞壁に特有のものではない。LPSは様々な生物に存在し、カビやその他の真菌に汚染された環境では空気中に浮遊する場合もある。LPSを吸い込むと、正常な肺組織が反応する。残念なことに、この反応はしばしば中毒性粉塵症候群や喘息やCOPDのような呼吸器疾患の発症を防ぐには不十分である。LL-37を中毒性粉塵症候群の吸入治療薬として使用することが現在研究されている。

肺疾患に対するLL-37の効果に関する研究から得られた興味深い知見は、このペプチドが上皮細胞の増殖と創傷の閉鎖を促進することである。LL-37の主な特性の一つは（少なくとも肺では）、気道上皮細胞を傷害部位に引き寄せ、創傷治癒と新しい組織に栄養を供給するのに必要な血管の成長を促進することであるようだ。LL-37は、免疫機能の恒常性調節因子であることが見出されているように、気道においても重要な恒常性調節因子であるようだ。

関節炎におけるLL-37の役割を理解する

ラットを使った研究では、関節リウマチに冒された関節に高濃度のLL-37が存在することが示された。特に、このペプチドは関節炎の病理学的事象と関連しているようである。しかしながら、このペプチドが病原因子なのか、あるいはこれらの関節におけるそのアップレギュレーションが、病的プロセスをコントロールしようとする身体の試みの一部なのかは明らかではない。それにもかかわらず、LL-37が病原因子というよりはむしろ炎症に有益であることを示唆するいくつかの事柄がある。

第一に、LL-37やその他の抗菌ペプチドが炎症性疾患の病因に関与しているという証拠はない。このことはペプチドが病原因子であることを否定するものではないが、証拠としては非常に不利である。特に、LL-37欠損は関節炎や狼瘡の動物モデルの結果に影響を及ぼさない。言い換えれば、LL-37を持たない動物も、このペプチドを持つ動物と同じ病理学的進行を経験するということである。これらの知見に基づき、科学者たちは、関節炎における抗菌薬への反応は、炎症を起こした組織におけるペプチドの広範囲な過剰発現の結果かもしれない、言い換えれば、それは偶然の産物なのだと提案している。

関節炎モデルのマウスを使った研究では，LL-37由来のペプチドが炎症性関節炎でしばしば起こるコラーゲンの損傷を防ぐことが示された。この研究に基づいて，LL-37は関節炎に対する保護活性を持つかもしれないという仮説を立てることは妥当であり，このことは，罹患した関節にこれらのペプチドを直接投与すると，抗II型コラーゲン抗体の血清レベルだけでなく，疾患の重症度も減少させることから，重度の炎症を起こした組織におけるLL-37の高濃度を説明できるかもしれない。この仮説は，LL-37とその誘導体が，炎症性関節炎の重症度に直接関係する分子であるインターロイキン32によって誘発される炎症を調節することが示されているという事実によって支持される。

関節炎はまた、滑液線維芽細胞におけるToll様受容体3のアップレギュレーションと関連しており、炎症性サイトカインのレベルを増加させることによって関節炎を悪化させる可能性がある。LL-37はTLR4に結合し、炎症促進作用または抗炎症作用のいずれかを促進することが示されている。TLR3のアップレギュレーションにおけるLL-37の役割は不明であるが、現在研究が進行中である。過去にLL-37が選択的に炎症性マクロファージ応答を減少させることが判明していることを考えると、LL-37が選択的に炎症を減少させるかもしれないという考えは不合理ではない。

LL-37と腸

細胞培養研究によって、LL-37は腸に対して複数の効果を持つことが示された。第一に、このペプチドは腸上皮バリアを維持するのに必要な細胞移動を増加させる。第二に、LL-37は腸の炎症におけるアポトーシスを減少させ、いくつかの炎症状態の発症を遅らせるのに役立つ。全体として、この研究は、LL-37が炎症性腸疾患、腸の手術後、あるいは急性腸炎に対する効果的な補助療法になる可能性を示唆している。LL-37は抗生物質の補助療法としても有用であり、抗生物質の経口投与が通常制限される胃腸の副作用を防ぐのに役立つかもしれない。

LL-37は腸内で単独で働くのではなく、創傷治癒を促進するためにヒトβ-ディフェンシン2と再びペアになる。細胞培養研究では、これらのペプチドが相乗的に働いて、TNFに関連した細胞死を減少させながら腸上皮を修復し維持することが示されている。現在、TNF-α阻害剤が炎症性腸疾患の治療の主流である。これらは効果的な薬剤であるが、結核のような重篤な感染症のリスクを劇的に増加させるなど、多くの深刻な副作用がある。炎症性腸疾患に対するLL-37ベースの治療法の開発は、TNF-α阻害剤への依存を減らし、この患者群における罹患率と死亡率を改善するのに役立つかもしれない。

LL-37と腸がん

LL-37と癌に関する研究では様々な結果が得られているが、このペプチドは喫煙やタバコの使用に関連した口腔扁平上皮癌を含む腸癌や胃癌に有益であるようである。興味深いことに、これらの作用はビタミンD依存性経路によって媒介されるようであり、ビタミンDの摂取が胃腸癌のリスク低減と関連する理由を説明できるかもしれない。ビタミンDはLL-37を介して腫瘍関連マクロファージに抗癌活性を誘導するようである。

LL-37と血管の成長

LL-37は内皮細胞においてプロスタグランジンE2（PGE2）の合成を誘発するようである。PGE2は炎症性の痛みと血管の成長に関連しているが、これらの効果は分子が発現している場所によって異なる。内皮細胞では、PGE2は血管新生と呼ばれるプロセスで血管の発達を誘発するが、これは特定の設定によって良くも悪くもなる。血管新生を制御する能力は、癌の発生、心臓病、脳卒中の転帰、創傷治癒などに影響するため、過去数十年にわたって多くの研究の焦点となってきた。LL-37活性は血管新生経路を探索する有用なアプローチを提供し、必要な場合（例えば心臓病）には血管の成長を促進し、有害な場合（例えば癌）には血管の成長を抑制する将来の潜在的な介入のためのモデルを提供する。