PNC-27 is een zeer gericht antikankerpeptide.
Het remt de binding tussen het tumorsuppressoreiwit p53 en zijn negatieve regulator HDM-2.
HDM-2, een E3 ubiquitineligase, bevordert door ubiquitine gemedieerde afbraak na binding aan p53.
Kankercellen ontwijken zo de daarmee gepaard gaande remming van de groei en worden normaal apoptose cycli.
PNC-27 bootst het kernsegment van het p53-eiwit na (aminozuren 12-26) zelf, bij voorkeur binden met deze HDM-2.
Opmerkelijk, PNC-27 heeft een uniek segment rijk aan basische aminozuren, helpen bij de al te gewenste penetratie van celmembranen.
Reeks
H-Pro-Pro-Leu-Ser-Gln-Glu-Thr-Phe-Ser-Asp-Leu-Trp-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Trp-Lys-Met-Arg-Arg-Asn-Gln-Phe-Trp-Val-Lys-Val-Gln-Arg-Gly-OH
CAS-nummer
1159861-00-3
Moleculaire formule
C188H293N53O44S
Moleculair gewicht
4031.7990
Onderzoek naar PNC-27
1.Werkingsmechanisme en membraanverstoring
Het vrijgeven van deze binding maakt volledig herstel van de p53-eiwitactiviteit mogelijk; Uitgebreide regulatie van verschillende kankercelactiviteit op genetisch niveau volgt, onderdrukking van alle vormen van ziekteprogressie is het eindresultaat.
De afgifte van p53 remt vervolgens de vorming van kankercellen, directe apoptose is een van de eindeffecten.
Daaropvolgende studies concentreerden zich op het interne mechanisme van PNC-27-remmende kankercellen in cellen.
Onderzoek bracht een directe verstoring van het plasmamembraan van de kankercel aan het licht – snel, een bijna onomkeerbare dood wordt veroorzaakt, met zeer minimale tot geen resterende effecten op normale cellen.
Binding aan HDM-2 leidt tot PNC-27 (althans gedeeltelijk) om de conformatie te veranderen.
Oligomerisatie en er wordt aangenomen dat porievorming de laatste stap in dit proces is.
2.Specifieke binding
De zeer specifieke herkenning met hoge affiniteit van HDM-2 door PNC-27 maakt dit peptide zo effectief.
Het vrijgeven van p53-activiteit is het primaire en centrale doel van het hele mechanisme.
3.Doodt selectief kankercellen
PNC bindt specifiek aan abnormaal tot expressie gebracht HDM-2 op kankercellen, het veroorzaken van osmotische onbalans en daaropvolgende membraanoplossing.
Dit leidt uiteindelijk tot celzwelling; directe kankerceldood wordt bereikt door een onomkeerbare, snel mechanisme.
Opmerkelijk, normale celmembranen brengen slechts sporenhoeveelheden van dit HDM-2 tot expressie, zodat gezonde cellen niet worden aangetast.
De fysieke verstoring van het celmembraan zelf maakt dit directe doden mogelijk – routes die afhankelijk zijn van p53-gemedieerde intracellulaire apoptosesignalering staan volledig los van dit proces.
Ongeacht de toestand van het p53-gen van de kankercel (wildtype, gemuteerd, of anderszins geïnactiveerd), zolang er detecteerbare HDM-2-expressie op het membraan plaatsvindt, PNC-27 zal het effectief elimineren.
Efficiënte targeting van kankercellen is mogelijk, zelfs degenen die resistentie hebben ontwikkeld tegen zowel conventionele chemotherapie als verschillende vormen van radiotherapie; p53-disfunctie is een belangrijke oorzaak van dergelijke resistentie.
Dit unieke werkingsmechanisme opent dus een nieuwe therapeutische strategie voor behandelingsresistente tumoren.
COA
HPLC
MEVROUW
