Cagrilintide

卡格列林肽 相关研究

胰高血糖素（又称胰岛淀粉样多肽或 IAPP）是一种天然多肽，与胰岛素一起从胰腺 beta 细胞中释放出来。研究表明，它是大脑中产生饱腹感的重要信号分子。胰高血糖素以前置肽的形式释放，其长度为 89 个氨基酸，与胰岛素的比例约为 100:1。与胰岛素一样，胰高血糖素经过加工后产生一个较小的活性分子，其长度仅为 37 个氨基酸。

色氨酸有多种作用，包括减缓胃排空、促进大脑产生饱腹感以及防止进食后血糖水平飙升。胰淀粉主要通过减缓进食后血糖水平的上升来发挥作用。这有助于控制糖的利用，使其更有可能转化为能量而不是脂肪。

胰蛋白酶也被证明能促进骨代谢，在结构上和功能上与降钙素和降钙素基因相关肽（CGRP）有关。所有这些肽都能刺激骨骼对钙的吸收，从而帮助降低血钙水平。它还可能影响钙从肾脏流失的速度，但其影响程度目前尚不清楚[2]。简而言之，色氨酸可以被认为是增加骨骼沉积速度或保护骨骼不被降解的物质。

在动物实验中，色氨酸基因被沉默，导致食欲下降和热量摄入减少。胰高血糖素的降解酶与胰岛素的降解酶相同[3]。不过，卡格列奈经改造后对这些酶具有抗性，使其半衰期更长，从而具有更强、更持久的效果。

虽然这还只是理论上的说法，但值得指出的是，胰高血糖素与阿尔茨海默氏症中观察到的β淀粉样蛋白斑块有关。简而言之，过量的胰高血糖素与胰岛素抵抗和糖尿病有关。由于色氨酸具有自嵌合特性，过量的色氨酸会导致纤溶纤维的形成。人们认为，这些纤溶纤维与大脑中的β淀粉样蛋白相互作用，可能是形成淀粉样蛋白斑块的原因，但两者之间的因果关系尚不清楚。

什么是卡格林肽？

卡格林肽是天然蛋白质色氨酸的合成类似物。它能抵抗血液中蛋白酶的降解，因此半衰期较长。卡格林肽并不是第一个被开发出来的胰高血糖素类似物。这一殊荣属于 21 世纪初开发的普兰林肽。普兰林肽最初被用作胰岛素治疗的辅助药物，以减少胰岛素的用量来控制血糖。从本质上讲，它通过降低许多糖尿病患者餐后血糖飙升的幅度来改善血糖控制。卡格列净和普拉克林肽的主要区别在于其半衰期更长。

延长胰高血糖素的半衰期并不是卡格列奈的唯一优点。这种合成肽还能防止蛋白质聚集，这是胰蛋白酶的常见问题。当血液中的色氨酸浓度极高时，就会发生聚集，导致蛋白质失去功能。淀粉样纤维与胰腺β细胞的毒性作用有关，被认为是导致2型糖尿病的原因之一。目前的假设是，暴饮暴食会导致胰岛素和胰高血糖素释放增加。这反过来又导致胰腺淀粉蛋白水平升高，从而引发聚集。有毒的胰腺淀粉样蛋白缠结与阿尔茨海默病中观察到的β淀粉样蛋白缠结并无太大区别，会导致胰腺β细胞死亡，从而导致胰腺无法产生足够的胰岛素[4]。

卡格列酮（Carglitazone）是现代设计的一个奇迹，它的开发最大限度地减少了天然胰淀粉的副作用。胰蛋白酶非常适合在胰腺释放时发挥作用，但非常不适合外源性给药。为了克服胰蛋白酶形成原纤维的倾向，科学家在胰蛋白酶的 C 端添加了一个脯氨酸残基。在同一末端添加一个酰胺残基可改善受体结合。然后，为了提高肽对大脑的渗透性，在 N 端添加了脂肪酸残基 [5]。这些对天然色氨酸的改动加在一起，可以更好地与 RAMP-1 和 RAMP-3 受体结合。

RAMP-1 和 RAMP-3 与降钙素样受体、降钙素受体和钙敏感受体相互作用。RAMP-1 和 RAMP-3 与降钙素样受体、降钙素受体和钙敏感受体相互作用。其中许多相互作用的确切功能后果尚不清楚，但 RAMP 受体功能障碍与多种疾病有关，包括心血管疾病、糖尿病和癌症 [6]。

卡格林肽是如何发挥作用的？

卡格列肽有多种作用机制。在胃肠道中，卡格列肽会减缓食物的运输速度。这会刺激胃肠道向大脑发送饱腹感信号。这就缓和了饥饿反应，从而减少了食物摄入量。减缓食物在胃肠道中的运输速度还能降低糖分的吸收率。这有助于平缓血糖飙升，让身体有时间处理糖负荷，从而避免多余的糖转化为脂肪。

卡格列肽还能直接作用于中枢神经系统。小鼠研究表明，大脑弓状核中有许多胰高血糖素受体。在这一区域的结合会直接影响脑干和垂体，从而产生饱腹感，降低进食欲望。

最后，卡格列肽与胰高血糖素一样作用于胰腺，通过反馈回路帮助减少胰高血糖素的释放。这就减少了葡萄糖向脂肪的转化[7]。

卡林肽：肥胖症研究

对卡格林肽进行的两项重要试验值得回顾，以了解该肽的总体疗效。与安慰剂相比，每周服用一次卡格列奈可在短短六周内使总重量减少 6-11%。这一减重率高于利拉鲁肽，后者在该试验中被用作阳性对照。总体而言，卡格列肽和利拉鲁肽的副作用发生率大致相同[8]。

在第二项试验中，卡格列奈和索马他汀的组合比单独使用其中一种肽所产生的减重效果更为显著。事实上，如果只是单纯的叠加效应，效果会比预期的更加显著。因此，研究人员得出结论，卡格列奈和索马司他汀具有协同作用，20 周内体重减轻达 17.1%[9]。对于体重 200 磅（约 91 千克）的人来说，17% 的体重减轻相当于体重减轻 34 磅 ......，而这只需要 5 个月的时间！

糖尿病中的卡格列肽

卡格列肽和类似药物（如普拉克林肽）可通过抑制胰高血糖素分泌，显著降低胰岛素抵抗和糖化血红蛋白（A1C）水平。事实上，对这些肽疗法的研究表明，A1C 水平在短期内下降了 2.2%[10]、[11]。

事实证明，卡格列净每周只需服用一次。这一改进不仅使卡格列汀更易于服用，还提高了其疗效。它的半衰期更长，这意味着长期服用能更好地控制血糖，在减肥的情况下，还能更持久地抑制食欲。

卡格列奈在阿尔茨海默病中的应用

血糖控制与认知功能障碍之间的联系早已众所周知。例如，即使是年轻人，糖尿病也会导致记忆力、注意力和处理速度受损。高血糖可激活蛋白激酶 C，从而直接损害脑细胞。它还可能增加炎症和氧化应激的整体水平，导致整体认知能力下降以及其他与糖尿病相关的疾病，如心脏病和肾病。

研究反复证明了血糖与认知功能之间的关系。高血糖和低血糖都会给大脑带来问题，但本文的重点是高血糖。例如，一项对老年妇女进行的为期四年的研究表明，长期血糖升高与轻度认知障碍和痴呆症的风险增加有关 [12]，[13]。有趣的是，该研究表明，高血糖可能会导致大脑中葡萄糖水平降低。这是有问题的，因为大脑几乎完全依赖葡萄糖提供能量。这与另一项研究的结果一致，该研究表明，脑胰岛素抵抗是糖尿病认知功能障碍的关键致病机制[14], [15]。总之，这些研究表明，大脑无法利用葡萄糖，甚至（或特别是）在血糖水平过高时也无法利用葡萄糖，是导致痴呆症的一个关键因素。

研究同样表明，胰高血糖素水平也可能与认知功能障碍有关。与血糖一样，血液中的胰岛素水平过高或过低都会损害大脑功能。弗雷明汉心脏研究的数据表明，认知功能与胰岛素水平呈 "U "形相关，胰岛素水平过低或过高都会增加认知功能障碍的发生率，并增加患阿尔茨海默病的风险[16]。

血糖水平、糖尿病和阿尔茨海默病之间的联系并不新鲜。事实上，过去阿尔茨海默病有时被称为 3 型糖尿病。最近，随着对血糖与认知功能障碍之间联系的重新研究，这一术语又开始流行起来。胰岛素与认知功能之间的联系也再次受到关注。

胰高血糖素很容易穿过血脑屏障，并与β淀粉样蛋白（与阿尔茨海默氏症密切相关的淀粉样斑块的主要成分）具有一些共同特征。β淀粉样蛋白和胰高血糖素都具有相似的β折叠二级结构，与大脑中相同的受体结合，并被相同的蛋白酶降解。虽然色氨酸与β淀粉样蛋白之间的直接联系尚未确定，但人们高度怀疑它们之间存在联系。例如，2014 年的研究表明，血液中的色氨酸水平与大脑中淀粉样斑块前体的水平之间存在很强的相关性。这种相关性非常强，即使在控制了年龄、性别、种族、体重指数、糖尿病严重程度、中风、肾功能、血脂水平以及是否存在与阿尔茨海默病相关的载脂蛋白E4 DNA标记后，这种相关性依然存在。更令人震惊的是，研究发现，向阿尔茨海默病小鼠模型注射合成胰岛素可清除大脑中的淀粉样斑块，并增加血液中淀粉样斑块的含量[17]。有趣的是，这可能是因为过量的色氨酸会导致血液中发生交联。这就阻止了色氨酸通过血脑屏障，从而可能导致β淀粉样蛋白的积累和淀粉样斑块的形成。

所有这些似乎都表明，色氨酸与认知功能障碍的发展之间存在密切联系。尽管还需要进行大量的研究，但卡林肽和类似的多肽有望治疗或预防阿尔茨海默病。这一研究领域目前正在积极探索之中，并向雄心勃勃的研究人员开放。不过，目前还没有关于卡林肽在清除大脑中的β淀粉样蛋白或预防/治疗认知功能障碍方面作用的公开研究。