リラグルチド

GLP-1の腸管インスリン分泌促進作用

ホルスト博士によれば、おそらくGLP-1の最も重要な役割は「腸グルカゴン」と呼ばれるものである。グルカゴンは消化管から分泌される代謝ホルモンの一群で、血糖（糖）レベルの低下を引き起こすが、GLP-1はげっ歯類モデルにおいてグルカゴンの作用を刺激する2つの最も重要なホルモンのうちの1つであることが示されている（もう1つはGIP）。GIPの循環レベルはGLP-1の約10倍であるが、特に血糖値がかなり高い場合には、GLP-1の方が2つの分子の中でより強力であるという証拠がある。

GLP-1レセプターは膵β細胞の表面に見出されており、GLP-1が膵臓におけるインスリンの細胞質作用を直接刺激することが示唆されている。スルホニル尿素と併用した場合、GLP-1はインスリン分泌を十分に促進し、最大40%の被験者で軽度の低血糖を引き起こすことが示されています。もちろん、インスリン分泌の増加は、タンパク質合成の増加、タンパク質異化の減少、骨格筋によるアミノ酸の取り込みの増加など、多くの栄養学的効果と関連しています。

GLP-1とβ細胞保護作用

動物モデルでの研究から、GLP-1は膵β細胞の成長と増殖を刺激し、膵管上皮の前駆細胞への新しいβ細胞の分化を刺激する可能性が示されている。また、GLP-1がβ細胞のアポトーシスを抑制することも示されており、全体として、これらの作用はβ細胞の増殖と死滅の通常のバランスを増殖の方にシフトさせることから、このペプチドが糖尿病の治療やβ細胞を損なうようなダメージから膵臓を保護するのに有用であることが示唆されている。

特に説得力のある臨床試験では、GLP-1が炎症性サイトカインのレベル上昇によって引き起こされるβ細胞死を抑制することが示された。実際、1型糖尿病のマウスモデルでは、GLP-1が膵島細胞を破壊から守り、実際に1型糖尿病の発症予防に役立つ可能性が示唆されている。

GLP-1と食欲

マウスを使った研究では、GLP-1とその類似物質であるGLP-1をマウスの脳に注射すると、食べたいという衝動が抑えられ、摂食量が抑制されることが示されている。GLP-1が実際に満腹感を高め、間接的に空腹感を軽減する可能性があるようだ。最近の臨床研究では、GLP-1受容体作動薬を1日2回マウスに投与すると、体重が徐々に直線的に減少することが示されている。この体重減少は、長期間にわたって、心血管危険因子の有意な改善と、糖尿病の重症度と治療によって達成された血糖コントロールの質の代用指標である糖化ヘモグロビン値の低下と関連していた。

GLP-1の心血管系への有用性

GLP-1レセプターは心臓全体に分布しており、心拍数を増加させ、左室拡張末期圧（LVEDP）を低下させることによって心機能を改善することが知られている。

最近のエビデンスでは、GLP-1が心臓発作によるダメージ全体を軽減する役割を果たす可能性さえ示唆されている。このペプチドは心筋のグルコース取り込みを改善し、虚血状態にある心筋細胞が機能を維持し、プログラムされた細胞死を回避するのに必要な栄養素を受け取るのを助けるようである。これらの細胞におけるグルコース取り込みの増加はインスリンとは無関係のようである。

イヌへのGLP-1の大量注入は左室機能を改善し、全身血管抵抗を減少させることが示されている。後者の効果は血圧を下げ、心臓のストレスを和らげ、ひいては左室リモデリング、血管肥厚、心不全といった高血圧の長期的な結果を軽減するのに役立つと考えられる。Holst博士は、心臓傷害後にGLP-1を投与すると、"実験動物モデルでも患者でも一貫して心筋のパフォーマンスが改善する "と述べた。

GLP-1と脳

GLP-1が学習を改善し、アルツハイマー病などの神経変性疾患からニューロンを保護するのに役立つという証拠がいくつかある。ある研究では、GLP-1がマウスの連合学習と空間学習を促進し、特定の遺伝的欠損を持つマウスの学習欠損を改善することさえ示された。脳の特定部位でGLP-1レセプターを過剰発現させたラットでは、学習と記憶が正常対照群よりも有意に改善された。

マウスを使った他の研究では、GLP-1が興奮毒性神経細胞障害を予防し、神経変性ラットモデルにおいてグルタミン酸誘発アポトーシスを完全に予防することが示されている。さらに、このペプチドは培養細胞の神経突起成長をも刺激した。研究者らは、GLP-1のさらなる研究によって、特定の神経変性疾患の阻止や回復にGLP-1がどのように利用できるかが明らかになることを期待している。

興味深いことに、GLP-1とその類似体であるエキセンディン-4は、マウスモデルにおいて、脳内のβ-アミロイドレベルを低下させるだけでなく、神経細胞に見られるβ-アミロイド前駆体タンパク質のレベルも低下させることが示されている。βアミロイドはアルツハイマー病で観察されるプラークの主成分であり、プラークは必ずしもアルツハイマー病の原因であるとは知られていないが、アルツハイマー病の重症度と相関している。ベータアミロイドの蓄積を防ぐことがアルツハイマー病の影響を防ぐかどうかはまだわからないが、この研究は、科学者が軽度認知障害から本格的なアルツハイマー病への進行に介入する方法について、少なくとも一つの興味深い手がかりを提供している。