ヴィップ

VIPの主な発生源のひとつは、中枢神経系と末梢神経系、そして心臓の血管にある免疫神経線維であることがわかった。さらに、VIPは免疫系細胞によって直接産生され、炎症を抑えて免疫系を落ち着かせるTh2型反応を促進するのに役立つ。VIPとその誘導体アナログは、腸疾患、心臓疾患、神経炎症性疾患における潜在的な炎症メディエーターとして広く研究されている。

免疫調節におけるVIPの様々な役割：

クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（IBD）において、VIPは腸管バリアの恒常性を改善し、Th1細胞の作用によって引き起こされる炎症を抑えることが判明している。特に後者のアプローチでは、炎症を抑制するペプチドIL-10を産生するT細胞を作り出すことができるようであった。近年、Th1炎症がIBDにおけるいくつかの重要な経路の一つであることが明らかになってきた。

腸管バリア機能は炎症性腸疾患の病因の一因であると考えられているため、腸管バリア機能を改善することの有益性を過小評価すべきではない。特に、バリア機能の低下は細胞間隙における抗原性物質の増加につながり、免疫細胞と相互作用して炎症反応を引き起こしやすくすると考えられている。従って、VIPによって二次的にバリア機能を改善することで、免疫細胞への抗原提示を緩和すれば、大腸炎や重篤な炎症性腸疾患につながると考えられている事象のカスケードにおける最初のステップの一つを減らすことができるであろう。

血管作動性腸管ペプチドの肺機能への影響

VIPは少なくとも2つの方法で肺機能に影響を与える。第一のメカニズムとして、VIPは炎症に反応して肺血管のリモデリングを制御する。NFATと呼ばれるペプチドを阻害することで、この効果が得られるようである。NFATはT細胞を活性化し、炎症を増大させる。他の組織における炎症を制御する役割と一致して、VIPはT細胞を介する肺の炎症を制御するようである。特に、NFATの阻害は、慢性閉塞性肺疾患、サルコイドーシスなど多くの炎症性疾患の最終段階である肺線維症の予防に非常に重要な役割を果たすと考えられる。したがって、VIPは、移植によってのみ治癒が可能であり、しばしば重篤な罹患率や死に至ることさえある末期肺疾患を予防する非常に有用なメカニズムを提供する可能性がある。

VIPはまた、肺組織における平滑筋の増殖を抑制するようである。平滑筋細胞の増殖は、肺の炎症がもたらす長期的な結果のひとつであり、長期間コントロールされていない気管支喘息では特に問題となる。VIPは、喘息に続発する長期の炎症の影響を緩和するメカニズムを提供すると期待されている。

また、VIPの血管拡張作用は、血圧をコントロールするのに役立つことが知られているが、肺血管系に非常に強力な作用を及ぼす可能性があるという具体的な証拠もある。予備的研究では、VIPが肺動脈血圧を有意に低下させ、それによって心拍出量を増加させ、静脈酸素飽和度を改善することが示唆されている。さらなる研究が必要ではあるが、VIPは原発性血管疾患における肺機能を改善する新しい方法として有望である。

港のVIP

臓器移植の大きな問題の一つは、身体の免疫系による拒絶反応である。ドナーとレシピエントの相性がどんなに良くても、体は移植臓器に反応し、最終的には移植臓器の破壊と不全につながる。現在、この問題に対する唯一の解決策は、広域抗炎症薬の使用である。残念なことに、これらの薬剤は重篤な感染症にかかりやすくなり、瘢痕化や臓器の線維化といった副作用があるため、使用が制限されることがある。

VIPの研究では、このペプチドが樹状細胞（DC）に作用することが示されている。DCは体が抗原を認識し、適切な対抗措置をとるのを助けるので、免疫反応において重要である。樹状細胞の増殖と活性化を抑えることで、VIPは免疫反応を未然に防ぐことができる。興味深いことに、この機能は寛容原性抗原に結合した樹状細胞に有効であるようだ。つまり、VIPは自己免疫反応を引き起こす可能性のある樹状細胞の増殖を選択的に抑制するのである。VIPは移植拒絶反応を抑制すると同時に、感染を促進する副作用を軽減する可能性があるため、この分野は活発な研究分野である。このことから、VIPあるいはその類似体が、将来の移植用抗拒絶反応薬の基礎となる可能性がある。

神経保護剤としてのVIP

中枢神経系におけるVIPの役割は3つある：神経伝達物質、神経栄養／神経原性、抗炎症／神経保護。腸と同様、中枢神経系におけるVIPの役割は、バリアの維持から始まる。この場合、このペプチドは血液脳関門（BBB）の非常に重要な機能の維持を助ける。BBBは血管と中枢神経系組織の間にある細胞の保護層である。BBBは神経組織に入るものを制御し、それによって栄養や酸素供給から免疫機能まですべてをコントロールする。BBBの障害は、多発性硬化症、脳脊髄炎、さらには脳卒中の病態生理に関与している。

VIPはまた、アルツハイマー病モデルマウスにおけるβアミロイドの蓄積を調節することが示されており、パーキンソン病における神経保護作用を持つことが知られている。また、VIPは発達中の脳において重要な神経保護物質であり、興奮毒性による白質損傷を防ぎ、神経細胞の脂肪酸髄鞘形成を改善するのに役立つという証拠もある。パーキンソン病において、VIPは、炎症性のTh1反応から抗炎症性のTh2反応へと免疫バランスをシフトさせることで、他の炎症性疾患と同様の効果をもたらすようである。

アルツハイマー病（AD）におけるVIPの正確な役割は不明である。研究では、ADではVIPの処理が阻害され、ADに罹患した人は脳内のペプチドやアミノ酸の副産物レベルが低下することが示されている。しかし、VIPをマウスの脳に注射したところ、ベータアミロイドの濃度が有意に減少したことから、このペプチドがアルツハイマー病の病態生理に重要な役割を果たしていることが明らかになった。

VIPの中枢神経系保護作用は、VPAC1およびVPAC2受容体を介するようである。どちらの場合も、刺激によってADNP（活動依存性神経栄養因子）やBDNF（脳由来神経栄養因子）などの神経栄養因子の分泌が増加するようである。どちらのペプチドもシナプスとアストロサイトの保護に役立つ。

心臓線維症

肺疾患と同様に、線維症は多くの異なる心臓疾患の最終段階である。心臓線維症は、弁機能障害、収縮力の低下、心充満の変化、電気的問題など、多くの深刻な問題を引き起こす可能性がある。肺疾患と同様に、心線維症は多くの心臓病でよくみられる末期症状であり、死を避けるために移植が必要となることが多い。

現在までのところ、心臓の研究のほとんどは、瘢痕化を防ぐことに焦点が当てられている。一般に使用されている多くの薬剤は、少なくともある程度は、瘢痕化を引き起こす心臓の改造過程を遅らせるのに役立つ。残念ながら、100%が成功するケースは少なく、ほとんどの人は線維化が進行し、心機能が低下する。しかし、ラットを使った最近の研究で、VIPは線維化を遅らせるだけでなく、瘢痕化を逆転させることが示された。この効果は、少なくとも部分的には、アンジオテンシノーゲンとアンジオテンシン受容体1aの発現の大幅な減少によって媒介されるようである。アンジオテンシン受容体拮抗薬とACE阻害薬は心臓モデル／線維化を遅らせることが長い間知られており、実際に線維化に対する防御の第一線であることから、これは理にかなっている。

血管作動性腸管ペプチドとCOVID 19

スイスと米国における最近の興味深い進展は、アビプタジル（RLF-100）と呼ばれるVIPの合成版が、コビッド19の重症例における肺合併症の軽減に役立つ可能性を示唆している。アビプタジルはVIPと同様、炎症性サイトカインの産生を抑制する。肺では、これは肺で起こる酸素交換の大部分を担う2型肺胞細胞の保護につながる。実際、アビプタジルはSARS-2コロナウイルスがこれらの細胞に侵入して感染するのを防ぐようである。現在、COVID 19の重篤な合併症の予防におけるこのVIP誘導体の有効性を調べるため、プラセボ対照第2/3相試験が進行中である。

ニューロRX社のCEOであるジョナサン・ジャビット博士（ニューロRX社は、COVID-19治療におけるアビプタジルの開発と使用を加速するために、アビプタジルのメーカーと提携している）によれば、人工呼吸器とECMOを使用している患者は、COVID-19のリスクが高まっている。ECMO治療後わずか3日で急速に回復する。RLF-100である。これは重篤な合併症を持つ患者でも同様である。これらの薬剤は、臨床試験に参加できないほど重症の患者に緊急に投与される。Javitt博士は、現在のところAviptadilほど感染からの回復を早め、ウイルスの複製を阻害する抗ウイルス薬はないと指摘した。

血管作動性腸管ペプチドとCOVID 19

VIPは、神経ペプチドとエンドカンナビノイドペプチドという大きなグループの一員である。中枢神経系、消化管、肺組織、免疫系に複数の作用を及ぼすことが示されている。また、胚の成長と発達に積極的な役割を果たすことが知られている。

研究によると、VIPは全身の炎症を抑える働きがあり、神経変性疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、心線維症の治療に特に有用である。このペプチドは多くの線維化経路において非常に強力であり、多くの罹患率と死亡率を引き起こす一般的な線維化プロセスにおいて治療効果をもたらす可能性がある。

抗炎症作用を介した抗線維化作用に加え、VIPは強力な免疫系モジュレーターであり、一般的な抗炎症剤でもある。このペプチドはまた、中枢神経系を損傷から保護することが示されており、神経変性疾患における認知機能を維持する能力が広く注目されている。

最後に、VIPの合成バージョンはCOVID 19の治療に有望であり、FDAによって第2/3相臨床試験への移行が急がれている。臨床試験の成功から得られたエビデンスは、将来の臨床試験に役立てられ、製薬会社にとっては、ヒトでの使用が承認される可能性の高い治療法を追求するインセンティブとなる。今後10年間は、血管作動性腸管ペプチドに関する多くの革新的研究が行われるだろう。