SS-31

ミトコンドリアの改善

原発性ミトコンドリア病（PMD）は、世界で最も一般的な遺伝性疾患の一つである。これらはミトコンドリアのエネルギー産生装置の機能障害によって引き起こされる。症状は病型によって大きく異なるが、最も罹患しやすい臓器系はエネルギー需要の高いものである（神経系、心臓、腎臓など）。筋肉病変と運動不耐性はミトコンドリア病ではほぼ普遍的である。一般的な症状としては、易疲労性、運動不耐性、発作などがある。

PMDおよびミトコンドリア病全般の主な特徴は、細胞のエネルギー通貨として機能し、ほとんどすべての細胞機能に必要なATPの産生障害である。ミトコンドリア病におけるATP産生を安定化させることは、医学界の長年の目標であった。SS-31の開発により、この目標はついに実現されたことになる。

SS-31がPMDのエネルギー産生を回復させるという最初の証拠は、動物実験から得られた。その研究では，ミトコンドリア病の非遺伝的原因である腎虚血-灌流障害を起こしたマウスに，腎構造を保護し，ATP産生の回復を促進し，腎臓の細胞死と壊死を減少させるペプチドであるSS-31を注射した。マウスを使ったその後の研究で、SS-31がミトコンドリア内膜のカルジオリピンと相互作用することが示され、このペプチドが原因にかかわらずミトコンドリア病の症状を軽減することが示唆された。また、加齢によるミトコンドリア機能障害を改善する可能性があるという証拠もある。これらの知見から、FDAにSS-31を希少疾病用医薬品として認めさせ、臨床試験への道を開くよう説得するのは比較的簡単であった。

ヒトでの第II相試験では、SS-31はわずか5日間の治療で運動能力を改善し、安全性の懸念や重大な副作用は認められなかった［5］。残念ながら、第III相試験では、SS-31の臨床的有用性を示す説得力のある証拠は得られなかった。とはいえ、試験のエンドポイントが単に不適切であっただけであり、追加研究の結果、このペプチドが特定のミトコンドリア障害の治療薬として承認されると信じるに足る十分な理由がある。アクロン小児病院の神経発達科学センター長であるブルース・コーエン博士は、前回の第II相臨床試験の結果は非常に勇気づけられるものであり、今はあきらめる時ではないと述べた。むしろ、SS-31がこの特殊な領域への関心を呼び起こし、他の大規模な製薬研究を呼び込むはずだと同氏は指摘する[7]。SS-31を最初に臨床試験に投入した会社は、SS-31で治療される他のエンドポイントを調査する試験と同様に、SS-31誘導体の試験を進めることを計画しているので、これはすでに起こっているようである。

現在までに、SS-31はさまざまなヒトの病気とさまざまな試験モデルでテストされている。このペプチドはヒトに使用しても安全であると考えられているため、医師は他の治療法がない患者に対して、思いやり治療の例外の下で処方することもできる。近い将来、このペプチドはさまざまな病気の治療薬として主流になるかもしれないが、現在でも、臨床試験が進行中であれば、必要な人は利用することができる。

虚血。

おそらくSS-31の最も説得力のある二次的応用は、心不全の治療であろう。心不全がミトコンドリア機能にネガティブな変化をもたらし、この変化が心不全を破壊的な周期性で悪化させることは以前から知られていた。SS-31で治療したヒト心臓組織の研究では、ミトコンドリアの酸素フラックスとATP産生に関与する特定成分の活性が有意に改善したことが示されている。しかしながら、この特別な研究はカルジオリピンの再編成を除外した方法で行われたことから、SS-31はミトコンドリア機能に対する第二の作用機序を持つ可能性があり、その解明が必要であることが示唆された［4］。この発見は，実際に多くの研究で再現されており，SS-31がカルジオリピン相互作用を通してATP産生の回復に寄与するだけではないという考えを補強している．急性および長期の使用下で活性酸素種の産生を変化させ，ミトコンドリア機能を改善するこのペプチドの能力は，現在活発に研究されている。

例えば、イヌを用いた研究では、SS-31の長期投与が進行した心不全患者の左室機能を改善することが示されている。この研究におけるミトコンドリア呼吸と最大ATP合成の測定は、左室機能の全体的な改善と強い相関があり、SS-31が進行した心不全のエネルギー動態を改善し、心臓リモデリングを減少させる効果的な長期治療薬である可能性を示唆している。

ST上昇型心筋梗塞（心臓発作）におけるSS-31の使用を検討した試験で，このペプチドが心筋細胞のアポトーシスの指標であるHtrA2のレベルを大幅に減少させることがわかった。これらの結果は，SS-31が急性心筋梗塞時に損傷の程度を軽減し，心臓組織を保護するのに有用であることを示唆している。

糖尿病

糖尿病は、単にインスリンの分泌不足や機能不全によって引き起こされるように見えるが、実際には複数の病態生理学的症状を有する複雑な疾患である。近年、特に2型糖尿病において、疾患発症におけるミトコンドリア障害の役割に対する関心が高まっている。従って、ミトコンドリアの機能障害を治療することは、小血管の酸化的損傷など、糖尿病の長期的な結果を改善する一つの方法であろう。ヒトで行われた研究では、SS-31の投与後に活性酸素種の産生の有意な減少が観察された。このことは、SS-31がミトコンドリア機能障害に典型的に伴う酸化的損傷を軽減するのに役立ち、したがって2型糖尿病における細小血管障害の進行を遅らせたり止めたりする可能性があることを示唆している。この仮説は、SS-31が、2型糖尿病におけるインスリン感受性の改善と炎症の抑制に関連しているSIRT1のレベルを増加させたという同じ研究における知見によってさらに支持される。

炎症を抑える

上記のセクションの主題は、炎症とそれを抑えるSS-31の能力である。特に、SS-31は活性酸素種（フリーラジカル）の強力な調節因子であるため、糖尿病や心臓病などの長期的な疾患によって引き起こされる深刻な酸化ストレスを軽減するのに役立つようである。細胞培養研究では、SS-31がミトコンドリアの増殖と分裂に重要なミトコンドリア・タンパク質であるFIS1の発現を低下させることにより、炎症と酸化ストレスを軽減することが示されている。FIS1のレベルの上昇は、多くの神経変性疾患や様々な癌で観察されており、機能障害や炎症による二次的なミトコンドリア分裂機能不全の証拠として関与している。

マウスモデルから、SS-31が炎症性サイトカインCD-36のレベルを低下させ、活性化MnSODの発現を減少させ、NADPHオキシダーゼの機能を阻害し、NF-κB p65を阻害するという十分な証拠が得られている。これらはすべて高い酸化ストレスの特徴であり、したがってこれらのレベルを下げることは、フリーラジカル産生の減少と細胞の炎症状態の改善を示唆する。特に、NF-κBの発現は細胞の炎症と強く関連しており、関節リウマチや炎症性腸疾患などの様々な炎症性疾患において慢性的に活性化している。SS-31の場合、ミトコンドリアは炎症マソームの活性化を受けず、すなわち、ATP産生優位から活性酸素産生優位に移行しない。