Седмеланотид (торговая марка Имчиври®) представляет собой производное циклического октапептида, мощное и селективное средство нового поколения. рецептор меланокортина-4 агонист. Рецептор меланокортина-4 является неотъемлемой частью центральной нервной системы. энергетический гомеостаз сеть регулирования.
Сетмеланотид по действию аналогичен эндогенный человек меланокортины (такой как α-меланоцитстимулирующий гормон, α-МСГ), но был разработан, чтобы быть гораздо более мощным, селективен и метаболически стабилен, чем природный лиганд.
Он показывает очень низкий уровень ЕС50 (полумаксимальные эффективные концентрации) для человека и крысы MC4R – 0,27 нМ и 0.28 нМ соответственно, тем самым отражая его высокую эффективность активации рецепторов.
Сетмеланотид активирует внутриклеточный лагерь передача сигналов посредством стимуляции рецепторов меланокортина-4, присутствующих в разных частях мозга, включая гипоталамус, и, следовательно, регулирует аппетит, расход энергии и вегетативную нервную активность, включая модуляцию контроля артериального давления путем стимуляции преганглионарных нейронов симпатическая нервная система.
Благодаря своим превосходным свойствам связывания с рецепторами, он служит ценным инструментом для изучения MC4R.-вспомогательные белки (например, МРАП2) взаимодействие.
В клинических условиях, Сетмеланотид был успешно преобразован в терапевтический препарат, предназначенный для лечения редких синдромов генетического ожирения, возникающих из-за дефектов пути лептин-меланокортин..
Он также обращает вспять увеличение веса, вызванное приемом лекарств. (например, рисперидон), оказывает противовоспалительное действие в астроциты, и может действовать синергетически с метаболическими вмешательствами, такими как ограничение калорий— все это демонстрирует его высокую научную ценность и потенциальную применимость в других областях исследований. (например, ожирение, метаболический синдром и нейроэндокринные расстройства).
Последовательность
Ac-Arg-Cys-{д-Ала}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Дисульфидный мостик:Цис2-Цис8)
Номер CAS
920014-72-8
Молекулярная формула
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Молекулярный вес
694.91
Исследование сетмеланотида
1.Путь MC4R и МОА сетмеланотида
MC4R — это Рецептор, связанный с G-белком (ГПКР) что в основном выражается в центральной нервной системе, особенно в пределах нескольких ядер гипоталамуса.
Эти области представляют собой основные места для восприятия метаболических сигналов и контроля пищевого поведения и энергетического баланса..
В физиологических условиях, этот путь MC4R участвует в подавлении аппетита и стимуляции расхода энергии..
Этот путь обычно стимулируется α-меланоцитстимулирующим гормоном. (α-МСГ, а ПОМК производная) вырабатываемые нейронами POMC в дугообразное ядро.
Активация MC4R с помощью α-MSH индуцирует каскад нижестоящих сигналов, которые подавляют аппетит и прием пищи..
Но если в гене POMC есть мутации, препятствующие синтезу α-MSH, MC4R останется «неактивным», поскольку он не активируется своими эндогенными лигандами..
Это нарушение передачи сигналов приводит к патологическим, неконтролируемый аппетит и последующее болезненное ожирение.
Открытие лекарственного средства для пути MC4R было заведомо трудным до появления сетмеланотида..
Ранние неселективные агонисты MC4R вызывали непереносимые побочные эффекты, такие как пигментация кожи и сексуальная дисфункция, путем одновременной стимуляции других меланокортиновые рецепторы (то есть, MC1R, MC3R, и MC5R).
Цель разработки Сетмеланотида была простой.: для достижения высокой селективности в отношении MC4R, чтобы оптимизировать его эффекты как в подавлении аппетита, так и в увеличении расхода энергии, а также минимизировать побочные эффекты, связанные с нецелевым связыванием.
Основной механизм экзогенного агониста MC4R сетмеланотида заключается в том, что он действует как заменитель α-MSH., прямая стимуляция MC4R с целью коррекции патофизиологии выше и восстановления этого критического сигнала для энергетического баланса..
Молекулярные и клеточные эффекты сетмеланотида в конечном итоге приводят к глубоким системным физиологическим реакциям..
Стимулируя нейроны MC4R в важных участках мозга, таких как ПВН гипоталамуса., Сетмеланотид способен:
Исследования ожирения и редких генетических синдромов ожирения: Сетмеланотид является важным инструментом в изучении функции пути MC4R..
В частности, Было показано, что он эффективен при лечении редких генетических форм ожирения, вызванных дефицитом POMC., Лепр или ПКСК1 и обратить вспять серьезное ожирение с ранним началом, вызванное мутациями в пути MC4R..
Сетмеланотид восстанавливает функцию регуляции энергетического баланса, активируя путь MC4R., приводит к значительной потере веса, уменьшение голода, и улучшение метаболических параметров.
2.Регуляция функции воспаления
Исследования сетмеланотида в астроцитах показали, что он выполняет особую противовоспалительную функцию..
В провоспалительных цитокин (ФНО-α/ИФН-γ)–активированные астроциты, Сетмеланотид может резко подавлять активацию сигнального пути NF-κB и снижать секрецию провоспалительных веществ. хемокины (такой как CCL2 и CXCL10).
Помимо подавления воспаления, Сетмеланотид также стимулирует астроциты секретировать цитокины. Ил-6 и Ил-11 что может способствовать поляризация макрофагов в противовоспалительный фенотип (Тип М2).
3.Увеличение расходов на электроэнергию
В дополнение к прямому сокращению потребления пищи (потребление), Сетмеланотид также увеличивает расход энергии в состоянии покоя. (РЗЭ).
Это как включить метаболический переключатель в организме., позволяя ему сжигать калории даже в состоянии покоя, как при тренировке.
Сетмеланотид вызывал значительное увеличение базальный уровень метаболизма (БМР) и активный расход энергии (АЕА) , что приводит к быстрому снижению веса у мышей с ожирением (например, модель синдрома Magel2-null).
Дыхательный коэффициент (RER) снижается у животных после лечения, что указывает на то, что организм переключается с окисления углеводов на окисление жиров., необходим для истощения печени и накопленного жира.
Расход энергии в состоянии покоя (РЗЭ) было увеличено на 6.4% с сетмеланотидом в исследовании фазы III на здоровых субъектах с ожирением, в течение относительно короткого периода лечения 72 часы (111 ккал/24 ч.).
Это означает, что организм пациента сжигает лишние калории., без каких-либо изменений в рационе.
4.Улучшение метаболического здоровья
Сетмеланотид не только способствовал снижению веса, но также продемонстрировал обращение вспять метаболических заболеваний, связанных с ожирением., включая стеатоз печени и инсулинорезистентность.
Лечение сетмеланотидом не только снижает вес, но также снижает содержание жира в печени, и поражение печени.
Это не просто эффект потери веса, это прямое улучшение функции печени..
одновременно, уровень инсулина у пациентов натощак заметно снизился с улучшением резистентности к инсулину., отражающее улучшение состояния метаболизма глюкозы.
Когда жировая масса снизилась, уровни сыворотки лептин тоже упал.
Обычно считается, что это показатель лучшего метаболического здоровья. – поскольку слишком высокий уровень лептина часто указывает на ожирение и резистентность к инсулину..
сертификат подлинности
ВЭЖХ
РС
