Ларазотид, оральный маленький, синтетический пептид и селективный антагонист зонулин отличается от других лекарств, поскольку это соединение не связывает какой-либо рецептор как таковой..
Он функционирует в адъювант роль (получено из литературы и личного общения) путем нормализации дисфункционального кишечного барьера, наблюдаемого, по крайней мере, у целиакия.
Ларазотид предотвращает открытие плотных соединений, опосредованное глютеном, и является привлекательной недиетической терапией для пациентов с БК при GFD.
Ларазотид продемонстрировал многообещающую эффективность в клинических исследованиях фазы IIb., особенно при хронических симптомах.
Помимо основного применения при желудочно-кишечных заболеваниях, предварительные исследования in vitro продемонстрировали противовирусную активность ларазотида в отношении вирус ветряной оспы (ВЗВ), что приводит к потенциальным новым применениям при инфекционных заболеваниях.
В сфере фармацевтики, Ларазотид является основным достижением в области пероральной пептидной терапии..
Было показано, что пероральная абсорбция обычных пептидных препаратов плохая, поскольку они разлагаются ферментами желудочно-кишечного тракта..
Эта новая формула позволяет воздействовать на кишечные цели локально с минимальной системной абсорбцией., тем самым уменьшая любые потенциальные системные побочные эффекты.
Последовательность
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Номер CAS
258818-34-7
Молекулярная формула
C32H55N9O10
Молекулярный вес
725.83
Исследование ларазотида
1.Идентификация цели и разработка лекарств
Зонулин, белок, который регулирует тонкий кишечник (И) парацеллюлярная проницаемость в обратимом и индуцируемый была открыта мода.
Даже если способ действия Ларазотид аналогичен АТ-1001–то есть, блокада связывания зонулина с его рецептором и благодаря этому предотвращение повышенной проницаемости кишечника за счет ослабления зонулина из плотные соединения-, он был протестирован как первый модулятор TJ на людях..
Однако, благодаря отличной аминокислотной последовательности и составу ацетатной соли (Ларазотида ацетат, Номер КАС 881851-50-9), Ларазотид [Ac-KPFLSLSQ(Цис)] демонстрирует превосходную стабильность и местную биодоступность в кишечнике.
2.Модуляция барьерной функции кишечника
Ларазотид имеет глубокую научную ценность как новый и динамичный подход к специфической модуляции функции кишечного барьера..
Его действие в основном осуществляется за счет того, что он является структурным аналогом зонулина., конкурируя с зонулином за связывание с рецепторами на поверхности просвета энтероциты.
Это приводит к ингибированию внутриклеточной активации киназа легкой цепи миозина (МЛЦК), реорганизация цитоскелета и разборка белков плотных соединений, включая СЭ-1.
Благодаря этому молекулярному механизму ларазотид обеспечивает целостность барьера плотных соединений и ингибирует нежелательную транслокацию макромолекулы например, глиадин.
3.Лечение целиакии
Целиакия (компакт-диск) это аутоиммунная энтеропатия, инициируется воздействием глютена у генетически предрасположенных лиц, и это влияет примерно 1% мирового населения.
В настоящий момент, соблюдение безглютеновой диеты является единственной доказанной терапией..
Однако, длительное соблюдение диеты затруднено; строгого избежания перекрестных контактов может быть трудно достичь, и симптомы сохраняются у многих пациентов..
По своей сути, МОА ларазотида при целиакии представляет собой селективное ингибирование индуцированного зонулином открытия ЩС..
При целиакии, в ответ на деамидированные пептиды глиадина, энтероцит CXCR3 участвует, что приводит к высвобождению зонулина.
Свободный зонулин затем взаимодействует со своим рецептором на эпителиальном слое., запуск внутриклеточных сигнальных путей, которые приводят к фосфорилированию легкой цепи миозина.
Это приводит к релокализации белков плотных соединений. (например ЗО-1, окклюдин и клаудины) и цитоскелет перестройка с последующим усилением кишечной проницаемости.
Ларазотид является конкурентным антагонистом октапептидов., конкурентно и обратимо связывается с рецепторами зонулина на просветной поверхности эпителиальных клеток., тем самым блокируя этот каскадный сигнальный процесс, и поддерживает барьерный гомеостаз.
Знаменательное клиническое исследование фазы IIb включало 342 пациенты с сохраняющимися симптомами на фоне БГД.
Доза 0.5 До дальнейшего исследования было показано, что мг три раза в день эффективен и превосходит плацебо с точки зрения уменьшения желудочно-кишечных симптомов с приемлемым профилем безопасности и переносимости..
4.Противовирусные свойства
Помимо применения в кишечнике воспаление, Ларазотид продемонстрировал противовирусную эффективность in vitro против VZV..
Это открытие расширяет его терапевтический потенциал и указывает на то, что могут действовать разнообразные механизмы действия..
Данные in vitro позволяют предположить, что ларазотид ингибирует репликацию VZV ОКА и 07-1 штаммы с ЕС₅₀ из 44.14 мкМ и 59.06 мкМ, соответственно.
Этот уровень активности является умеренным для противовирусного средства..
Однако, поскольку активность ларазотида локализована с относительно большой терапевтическое окно, это существенно повышает ценность клинических разработок..
Примечательно, тот цитотоксичность этого агента в клетках-хозяевах (Клетки Веро) продемонстрировал СС₅₀ стоимость 82.5 мкМ, обеспечивая коэффициент TI ~ 1,4–1,9..
Это предполагает скромный, но предположительно приемлемый коэффициент безопасности при эффективных противовирусных концентрациях..
сертификат подлинности
ВЭЖХ
РС
