Sedmelanotid (varumärke Imcivree®) är ett cykliskt oktapeptidderivat och nästa generations potenta och selektiva melanokortin-4 receptor agonist. Melanokortin-4-receptorn är en integrerad del av det centrala nervsystemet energi homeostas regleringsnät.
Setmelanotid liknar i verkan endogen mänsklig melanokortiner (såsom α-melanocytstimulerande hormon, a-MSH), men har utvecklats för att vara mycket mer potent, selektiv och metaboliskt stabil än den naturliga ligand.
Det visar väldigt lågt EC50 (halvmaximala effektiva koncentrationer) för både människa och råtta MC4R–0,27 nM och 0.28 nM respektive, vilket reflekterar dess höga receptoraktiveringsstyrka.
Setmelanotid aktiverar intracellulärt läger signalering genom stimulering av melanokortin-4-receptorer som finns i olika delar av hjärnan, inklusive hypotalamus, och reglerar därför aptiten, energiförbrukning och autonom nervös aktivitet inklusive modulering av blodtryckskontroll genom att stimulera preganglioniska neuroner i sympatiska nervsystemet.
På grund av dess överlägsna receptorbindande egenskaper, den fungerar som ett värdefullt verktyg för studier av MC4R-tillbehörsproteiner (till exempel, MRAP2) interaktion.
I kliniska miljöer, Setmelanotid har framgångsrikt översatts till ett terapeutiskt läkemedel fokuserat på att behandla sällsynta genetiska fetmasyndrom som härrör från defekter i leptin-melanokortinvägen.
Det vänder också läkemedelsinducerad viktökning (till exempel, risperidon), har antiinflammatoriska effekter i astrocyter, och kan agera synergistiskt med metabola ingrepp som t.ex kaloribegränsning— Allt detta visar sitt höga vetenskapliga värde och potentiella tillämpbarhet inom andra forskningsområden (såsom fetma, metabolt syndrom och neuroendokrina störningar).
Sekvens
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Disulfidbro:Cys2-Cys8)
CAS-nummer
920014-72-8
Molekylformel
C4₉H6₈N₁₈O₉S2
Molekylvikt
694.91
Research Of Setmelanotide
1.MC4R Pathway och MOA för Setmelanotide
MC4R är en G-proteinkopplad receptor (GPCR) som främst uttrycks i det centrala nervsystemet, särskilt inom några få kärnor i hypotalamus.
Dessa områden representerar kärnplatserna för att känna av metaboliska signaler och kontrollera matningsbeteende och energibalans.
Under fysiologiska tillstånd, denna MC4R-väg deltar i hämning av aptit och stimulering av energiförbrukning.
Denna väg stimuleras normalt av α-melanocytstimulerande hormon (a-MSH, a POMC derivat) produceras av POMC-neuroner i bågformig kärna.
Aktivering av MC4R av α-MSH inducerar en kaskad av nedströmssignaler som undertrycker aptit och måltidsintag.
Men om det finns mutationer i POMC-genen som förhindrar α-MSH-syntes, MC4R kommer att förbli "inaktiv" eftersom den inte får någon aktivering av sina endogena ligander.
Denna signalavbrott resulterar i patologiska, okontrollerad aptit och efterföljande sjuklig fetma.
Läkemedelsupptäckt för MC4R-vägen var notoriskt svårt före Setmelanotide.
Tidiga icke-selektiva MC4R-agonister framkallade oacceptabla biverkningar som hudpigmentering och sexuell dysfunktion genom att samtidigt stimulera andra melanokortinreceptorer (dvs., MC1R, MC3R, och MC5R).
Utvecklingsmålet för Setmelanotide var enkelt: för att uppnå hög selektivitet för MC4R för att optimera dess effekter i både aptitdämpning och ökad energiförbrukning och minimera biverkningar relaterade till off-target bindning.
Den inneboende kärnmekanismen för den exogena MC4R-agonisten Setmelanotide är att fungera som ett substitut för α-MSH, direkt stimulering av MC4R för att korrigera patofysiologi uppströms och återställa denna kritiska signal för energibalans.
De molekylära och cellulära effekterna av Setmelanotid översätts slutligen till djupgående systemiska fysiologiska svar.
Genom att stimulera MC4R-neuroner på viktiga platser i hela hjärnan som hypotalamus PVN, Setmelanotid kan:
Studier av fetma och sällsynta genetiska fetmasyndrom: Setmelanotid är ett viktigt verktyg för att studera funktionen hos MC4R-vägen.
Mer anmärkningsvärt, det har visat sig vara effektivt vid behandling av sällsynta genetiska former av fetma på grund av brist på POMC, LEPR eller PCSK1 och vända allvarlig tidig fetma från mutationer i MC4R-vägen.
Setmelanotid verkar för att återställa funktionen för reglering av energibalansen genom att aktivera MC4R-vägen, leder till betydande viktminskning, minskad hunger, och förbättring av metaboliska parametrar.
2.Reglering av inflammationsfunktionen
Studier av Setmelanotid i astrocyter har visat att det har en speciell antiinflammatorisk funktion.
I pro-inflammatorisk cytokin (TNF-a/IFN-y)-aktiverade astrocyter, Setmelanotid kan dramatiskt undertrycka aktiveringen av NF-KB-signalvägen och minska utsöndringen av pro-inflammatorisk kemokiner (såsom CCL2 och CXCL10).
Förutom hämning av inflammation, Setmelanotid inducerar också astrocyter att utsöndra cytokiner IL-6 och IL-11 som kan främja makrofagpolarisering till en antiinflammatorisk fenotyp (M2 typ).
3.Ökad energiutgift
Förutom att direkt minska matintaget (konsumtion), Setmelanotid ökar också energiförbrukningen i vila (REE).
Det är som att slå på kroppens metaboliska switch, gör det möjligt för den att bränna kalorier även i vila som om du tränar.
Setmelanotid gav en stor ökning av basal metabolisk hastighet (BMR) och aktiv energiförbrukning (AEA) , leder till snabb viktminskning i överviktiga musmodeller (till exempel, Magel2-null-syndrommodellen).
Andningskvoten (RER) minskar hos djur efter behandling, vilket tyder på att kroppen går över från kolhydrater till fettoxidation, nödvändig för att utarma lever och lagrat fett.
Vilande energiförbrukning (REE) ökades med 6.4% med Setmelanotide i en fas III-studie på friska överviktiga personer, under en relativt kort behandlingstid av 72 timmar (111 kcal/24 h).
Detta innebär att patientens kropp förbränner extra kalorier, utan några förändringar i kosten.
4.Förbättrad metabol hälsa
Setmelanotid inducerade inte bara viktminskning utan det visade också vändning av fetmarelaterade metabola sjukdomar, inklusive leversteatos och insulinresistens.
Setmelanotidbehandling minskade inte bara vikten, men också minskad fetthalt i levern, och leverskador.
Detta är inte bara en effekt av viktminskning utan det är en direkt förbättring av leverfunktionen.
Samtidigt, patienters fastande insulinnivåer minskade markant med förbättring av insulinresistens, vilket återspeglar ett förbättrat tillstånd av glukosmetabolism.
När fettmassan minskade, serumnivåer av leptin föll också.
Detta anses allmänt vara en indikator på bättre metabolisk hälsa – eftersom leptinnivåer som är för höga ofta tyder på fetma och insulinresistens.
COA
HPLC
MS
