Larazotid, en oral liten, syntetisk peptid och en selektiv antagonist av zonulin skiljer sig från andra läkemedel eftersom denna förening inte binder någon receptor i sig.
Den fungerar i en adjuvans roll (härrör från litteraturen och personlig kommunikation) genom att normalisera en dysfunktionell tarmbarriär som ses åtminstone i celiaki.
Larazotide förhindrar gluten-medierad tight junction-öppning och är en attraktiv icke-dietbehandling för CD-patienter under a GFD.
Larazotide har visat lovande effekt i klinisk utveckling i fas IIb-studier, speciellt för kroniska symtom.
Förutom dess primära tillämpning vid gastrointestinala sjukdomar, preliminära in vitro-studier har visat antiviral aktivitet av Larazotide mot varicella-zoster-virus (VZV), leder till potentiella nya tillämpningar inom infektionssjukdomar.
Inom läkemedelsområdet, Larazotid är en viktig terapeutisk prestation för orala peptider.
Oral absorption av konventionella peptidläkemedel har visat sig vara dålig eftersom de bryts ned av GI-enzymer.
Denna nya formulering gör att den kan arbeta på tarmmål lokalt med minimal systemisk absorption, vilket minskar eventuella systemiska biverkningar.
Sekvens
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
CAS-nummer
258818-34-7
Molekylformel
C32H55N9O10
Molekylvikt
725.83
Forskning av Larazotide
1.Målidentifiering och läkemedelsdesign
Zonulin, proteinet som reglerar tunntarmen (OCH) paracellulär permeabilitet i en reversibel och inducerbar mode upptäcktes.
Även om verkningssätt av Larazotide är analog med den AT-1001–det vill säga, en blockad av zonulinbindning till dess receptor och genom detta förhindrande av ökad tarmpermeabilitet genom attenuering av zonulin från snäva korsningar-, den testades som den första TJ-modulatorn hos människor.
Dock, på grund av dess distinkta aminosyrasekvens och acetatsaltformulering (Larazotidacetat, CAS-nr 881851-50-9), Larazotid [Ac-KPFSLSQ(Cys)] visar överlägsen stabilitet och lokal biotillgänglighet i tarmen.
2.Modulering av tarmbarriärfunktionen
Larazotide har ett djupt vetenskapligt värde som ett nytt och dynamiskt tillvägagångssätt för den specifika moduleringen av tarmbarriärens funktion.
Dess verkan utövas huvudsakligen genom att vara en strukturell analog till zonulin, konkurrerar med zonulin för att binda till receptorerna på den luminala ytan av enterocyter.
Detta leder till hämning av intracellulär aktivering av myosin lättkedjekinas (MLCK), cytoskelettomorganisation och demontering av tight junction proteiner inklusive SE-1.
Genom denna molekylära mekanism säkerställer Larazotide barriärintegriteten för tight junctions och hämmar oönskad translokation av makromolekyler till exempel, gliadin.
3.Hantering av celiaki
Celiaki (CD) är en autoimmun enteropati, initieras av exponering för gluten ingenetiskt predisponerade individer, och det påverkar ca 1% av världens befolkning.
För närvarande, följsamhet till glutenfri kost är den enda beprövade terapin.
Dock, Det är svårt att hålla fast vid kosten på lång sikt; strikt undvikande av korskontakt kan vara svårt att uppnå och symtomen kvarstår hos många patienter.
I dess kärna, MOA för Larazotide vid celiaki är selektiv hämning av zonulin-inducerad TJ-öppning.
Vid celiaki, som svar på deamiderade gliadinpeptider, enterocyt CXCR3 är inkopplad vilket leder till frisättning av zonulin.
Det fria zonulinet interagerar sedan med sin receptor på epitelskiktet, utlöser intracellulära signalvägar som leder till fosforylering av myosin lätta kedja.
Detta resulterar i omlokalisering av tight junction-proteiner (såsom ZO-1, occludin och claudins) och cytoskelett omarrangemang med en åtföljande förbättring av intestinal permeabilitet.
Larazotide är en kompetitiv oktapeptidantagonist, binder kompetitivt och reversibelt till zonulinreceptorer på den luminala ytan av epitelceller, därigenom blockerar denna kaskadsignaleringsprocess, och upprätthåller barriärhomeostas.
En milstolpe klinisk fas IIb-studie ingår 342 patienter med fortsatta symtom i samband med en GFD.
En dos av 0.5 mg tre gånger dagligen visade sig vara effektiv och överlägsen placebo vad gäller minskning av gastrointestinala symtom med en acceptabel säkerhets- och tolerabilitetsprofil före ytterligare studie.
4.Antivirala egenskaper
Bortsett från dess tillämpning i tarm inflammation, Larazotid har markerat in vitro antiviral effekt mot VZV.
Denna upptäckt utökar dess terapeutiska potential och indikerar att olika verkningsmekanismer kan vara operativa.
Bevisen in vitro tyder på att Larazotide hämmar replikationen av VZV OKA och 07-1 stammar med EC₅₀ av 44.14 μM och 59.06 μM, respektive.
Denna aktivitetsnivå är måttlig för ett antiviralt medel.
Dock, eftersom aktiviteten av Larazotide är lokaliserad med en relativt stor terapeutiskt fönster, detta tillför ett betydande värde i den kliniska utvecklingen.
I synnerhet, de cytotoxicitet av detta medel i värdceller (Vero-celler) visade en CC₅₀ värde av 82.5 μM, ger ett TI-förhållande på ~1,4–1,9.
Detta tyder på en blygsam men förmodligen acceptabel säkerhetsfaktor vid antivirala koncentrationer som är effektiva.
COA
HPLC
MS
