P21-peptide is zeer selectief synthetisch peptide verbinding met een hoge permeabiliteit van de hersenbarrière. Afgeleid van uitgebreid onderzoek naar ciliaire neurotrofe factor (CNTF), CNTF zelf komt van nature voor cytokine binnen neuronen; een multifunctioneel neurotrofe factor.
Wetenschappers ontdekt, Echter, dat de natuurlijke CNTF-structuur complex is; moeite met het oversteken van de bloed-hersenbarrière, immunogeniciteit risico's, en een zeer korte halfwaardetijd vormen allemaal aanzienlijke uitdagingen voor klinisch onderzoek.
Afknottingsanalyse en daaropvolgende iteratieve experimenten leidden tot de identificatie van een kernfragment, Ac-DGGL-NH₂. In vitro-studies hebben aangetoond dat dit fragment een groot deel van de oorspronkelijke neurotrofe activiteit behoudt, maar alle verdere therapeutische mogelijkheden waren en blijven beperkt.
De belangrijkste obstakels zijn een slechte permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière en een vrijwel volledige snelle afbraak door plasmaproteasen; zeer laag biologische beschikbaarheid in vivo is het eindresultaat.
Om deze problemen aan te pakken, is een zeer lipofiele tricyclische structuur ontwikkeld – het adamantaan groep – werd geïntroduceerd. Deze wijziging heeft met succes de permeabiliteit van P21 verbeterd, sterische hindering het verschaffen van ten minste gedeeltelijke bescherming van de N-terminal van het peptide tegen protease aanval.
Verbeterd metabolische stabiliteit en een aanzienlijk verlengde halfwaardetijd volgde als een direct gevolg.
Algemeen, een unieke en goed gedefinieerde reeks neurologische en gedragseffecten wordt bereikt door het ontwerp van P21.
Reeks
Ac-asp-gly-gly-leu-adamantaan-NH2
CAS-nummer
/
Moleculaire formule
C27H41N5O9
Moleculair gewicht
579.65
P21 Peptidegerelateerd onderzoek
1.Biologische functies van CNTF
Naast het bevorderen van de overleving van motorneuronen, het stimuleren van verschillende vormen van neurotransmittersynthese, het induceren van neuronale axongroei, en het beschermen van zowel neuronen als hun ondersteunende cellen tegen excitotoxiciteit en bepaalde soorten ontstekingsschade, CNTF activeert specifieke signaalroutes in de hypothalamus – toenemende verzadiging is een van de beter gedocumenteerde effecten.
2.Klinische werkzaamheid en neuroprotectieve eigenschappen
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat P21 een aanzienlijk superieure farmacologische activiteit heeft vergeleken met CNTF. Hippocampale neurogenese, alle vormen van synaptische plasticiteit, leervermogen en een verscheidenheid aan cognitieve stoornissen worden allemaal positief beïnvloed.
Neuroprotectieve effecten (ischemie/reperfusie, neuro-ontsteking En oxidatieve stress) worden ook gezien, en gereguleerd, door P21.
3.Bevordering van neurogenese en verbetering van synaptische plasticiteit
P21 creëert een gunstige micro-omgeving voor de proliferatie, differentiatie, en overleving van nieuwe neuronen.
Modulatie van specifieke signaalroutes – HOE/STAT primair zijn, met enig bewijs voor MAPK/ERK – is verantwoordelijk voor dit effect.
Het vergroten van de synaptische plasticiteit door subtiele veranderingen in de ‘sterkte’’ van neuronale verbindingen is een ander sleutelmechanisme; Het leervermogen houdt rechtstreeks verband met dit proces.
Diermodellen laten significante verbeteringen zien in Potentiatie op lange termijn (LTP) in de hippocampuscellen, hippocampusafhankelijk leren en als gevolg daarvan worden verschillende vormen van geheugen verbeterd.
Fundamentele cognitieve reserve en algehele plasticiteit van de hersenen worden dus versterkt door P21.
4.Neuroprotectieve functie
Opregulatie van intracellulaire antioxidant-verdedigingsnetwerken is een goed gedocumenteerd effect.
Stabiliseren van de mitochondriale functie, remming van bepaalde apoptotische routes, en onderdrukken (excessief) neuro-inflammatie draagt allemaal bij aan een beschermende toestand.
Gesimuleerde experimentele neuronale dood – ischemie-hypoxie-type, of meer recentelijk de ziekte van Alzheimer die toxines nabootst – kan effectief worden geremd door P21.
Het handhaven van ten minste een gedeeltelijke integriteit van de neuronale cellen is het eindpunt van deze beschermingslijn; hierdoor worden nieuwe therapeutische mogelijkheden voor echte neurodegeneratieve ziekten onderzocht.
5.Regulatie van energiemetabolisme en eetlust
Initiële klinische onderzoeken met CNTF brachten krachtige gewichtsverlieseffecten aan het licht.
P21 behoudt het kernfragment dat daarvoor verantwoordelijk is. Klinische onderzoeken bevestigen de persistentie van het effect.
De leptine-STAT3-route (hypothalamus) is de huidige focus van onderzoek; verzadigingssignalen worden versterkt.
Gewichtsverlies door P21 is zowel effectief als, belangrijk, spierbehoud.
Ook de insulinegevoeligheid verbetert, P21 verder duwen in een potentieel ideale behandeling voor obesitas en gerelateerde neurodegeneratie.
COA
HPLC
MEVROUW
