P21-peptid är en mycket selektiv syntetisk peptid förening med hög hjärnbarriärpermeabilitet. Härrör från omfattande forskning om ciliär neurotrofisk faktor (CNTF), CNTF i sig är en naturligt förekommande cytokin inom neuroner; en multifunktionell neurotrofisk faktor.
Forskare upptäckte, dock, att den naturliga CNTF-strukturen är komplex; svårt att korsa blod-hjärnbarriär, immunogenicitet risker, och en mycket kort halveringstid innebär alla betydande utmaningar för klinisk forskning.
Trunkeringsanalys och efterföljande iterativa experiment ledde till identifieringen av ett kärnfragment, Ac-DGGL-NH2. In vitro-studier visade att detta fragment bibehåller en hel del av den ursprungliga neurotrofiska aktiviteten, men all ytterligare terapeutisk potential var och förblir begränsad.
De primära hindren är dålig blod-hjärnbarriärpermeabilitet och nästan fullständig snabb nedbrytning av plasmaproteaser; mycket låg biotillgänglighet in vivo är slutresultatet.
För att ta itu med dessa problem en mycket lipofil tricyklisk struktur – adamantanen del – infördes. Denna modifiering förbättrade framgångsrikt P21:s permeabilitet, steriskt hinder tillhandahåller åtminstone partiellt skydd av peptidens N-terminal från proteas attack.
Förbättrad metabolisk stabilitet och en signifikant förlängd halveringstid följde som ett direkt resultat.
Total, en unik och väldefinierad uppsättning neurologiska och beteendemässiga effekter uppnås genom P21:s design.
Sekvens
Ac–asp-gly-gly-leu-adamantan-NH2
CAS-nummer
/
Molekylformel
C27H41N5O9
Molekylvikt
579.65
P21 Peptidrelaterad forskning
1.Biologiska funktioner hos CNTF
Utöver att främja motorneuronöverlevnad, stimulerar olika former av neurotransmittorsyntes, inducerar neuronala axontillväxt, och skydda både neuroner och deras stödjande celler från excitotoxicitet och vissa typer av inflammatoriska skador, CNTF aktiverar specifika signalvägar i hypotalamus – ökad mättnad är en av de mer väldokumenterade effekterna.
2.Klinisk effekt och neuroprotektiva egenskaper
Kliniska prövningar har visat att P21 har markant överlägsen farmakologisk aktivitet jämfört med CNTF. Hippocampus neurogenes, alla former av synaptisk plasticitet, inlärningsförmåga och en mängd olika kognitiva störningar påverkas positivt.
Neuroprotektiva effekter (ischemi/reperfusion, neuroinflammation och oxidativ stress) ses också, och regleras, av P21.
3.Främjar neurogenes och förbättrar synaptisk plasticitet
P21 skapar en gynnsam mikromiljö för spridningen, differentiering, och överlevnad av nya neuroner.
Modulering av specifika signalvägar – HUR/STAT vara primär, med vissa bevis för MAPK/ERK – är ansvarig för denna effekt.
Ökad synaptisk plasticitet genom subtila förändringar i "styrkan".’ av neuronala anslutningar är en annan nyckelmekanism; inlärningskapacitet är direkt förknippad med denna process.
Djurmodeller visar betydande förbättringar i Långsiktig potentiering (LTP) inom hippocampus celler, hippocampusberoende inlärning och olika former av minne förbättras som ett resultat.
Grundläggande kognitiv reserv och allsidig hjärnans plasticitet förstärks alltså av P21.
4.Neuroskyddande funktion
Uppreglering av intracellulära antioxidantförsvarsnätverk är en väl dokumenterad effekt.
Stabiliserande mitokondriell funktion, hämning av vissa apoptotiska vägar, och undertrycka (överdrivet) neuroinflammation bidrar alla till ett skyddande tillstånd.
Simulerad experimentell neuronal död – ischemi-hypoxi typ, eller mer nyligen Alzheimers sjukdom som härmar toxiner – kan effektivt hämmas av P21.
Att upprätthålla åtminstone partiell neuronal cellintegritet är slutpunkten för denna skyddslinje; nya terapeutiska vägar för verkliga neurodegenerativa sjukdomar undersöks genom den.
5.Reglering av energimetabolism och aptit
Inledande kliniska studier av CNTF avslöjade potenta viktminskningseffekter.
P21 behåller kärnfragmentet som är ansvarigt för det. Kliniska prövningar bekräftar att effekten kvarstår.
Leptin-STAT3-vägen (hypotalamus) är forskningens nuvarande fokus; mättnadssignaler förstärks.
Viktminskning från P21 är både effektivt och, viktigt, muskelbevarande.
Insulinkänsligheten förbättras också, driver P21 vidare till en potentiellt idealisk behandling för fetma och relaterad neurodegeneration.
COA
HPLC
MS
