SS-31 （elamipretide）是一种芳香族小肽，很容易穿透细胞膜和细胞器膜。人们认为它能干扰活性氧（ROS 或自由基）的产生，并通过稳定线粒体中的心磷脂酶促进细胞能量的产生。心磷脂是线粒体内膜的一部分，也是电子传递链的重要组成部分，电子传递链是产生细胞功能所需大部分能量的机制。
心磷脂功能障碍与许多疾病的病理有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病、非酒精性脂肪肝、糖尿病、心力衰竭、艾滋病、癌症和慢性疲劳综合征。线粒体肌病不是一种单一的疾病，而是由线粒体损伤引起的一组神经肌肉疾病。线粒体肌病的特征包括肌无力、运动不耐受、心力衰竭、癫痫发作和痴呆。SS-31 是第一种作为治疗线粒体肌病的潜在药物进行临床测试的多肽。
序列
D-Arg-Tyr(2,6-diMe)-Lys-Phe
化学文摘社编号
736992-21-5
分子式
C32H49N9O5
分子量
639.8 克/摩尔
改善线粒体
原发性线粒体疾病（PMD）是世界上最常见的遗传性疾病之一。它们是由线粒体能量产生装置的功能障碍引起的。不同类型疾病的症状差异很大，但最有可能受到影响的器官系统是那些对能量需求较高的系统（如神经系统、心脏、肾脏等）。肌肉受累和运动不耐受几乎是线粒体疾病的普遍现象。常见症状包括容易疲劳、运动不耐受和癫痫发作。
PMD 和一般线粒体疾病的一个主要特征是 ATP 的产生受到干扰，而 ATP 是细胞的能量货币，几乎是所有细胞功能所必需的。长期以来，稳定线粒体疾病中的 ATP 生成一直是医学界的目标。随着 SS-31 的开发，这一目标可能终于实现了。
SS-31能恢复线粒体疾病患者的能量生成的首个证据来自动物实验。在该研究中，给患有肾缺血-灌注损伤（线粒体疾病的一种非遗传原因）的小鼠注射了 SS-31，这种多肽可以保护肾脏结构，加速恢复 ATP 的产生，并减少肾脏中的细胞死亡和坏死。随后在小鼠身上进行的研究表明，SS-31 能与线粒体内膜中的心磷脂相互作用，并表明这种肽能减轻线粒体疾病的症状，无论其病因如何。还有证据表明，它可以改善因年龄增长而导致的线粒体功能障碍。根据这些研究结果，说服美国食品和药物管理局授予 SS-31 孤儿药资格并为临床试验铺平道路就变得相对简单了。
在人体 II 期试验中，SS-31 仅在治疗 5 天后就改善了运动表现，而且没有显示出安全问题或明显的副作用 [5]。遗憾的是，III 期试验未能为 SS-31 的临床效用提供令人信服的证据。尽管如此，我们仍有充分的理由相信，试验的终点并不恰当，而更多的工作将导致该肽被批准用于治疗某些线粒体疾病。阿克伦儿童医院神经发育科学中心主任布鲁斯-科恩（Bruce Cohen）博士说，之前的二期临床试验结果非常鼓舞人心，因此现在还不是放弃的时候。相反，他指出，SS-31 应能激发人们对这一特定领域的兴趣，并带动其他大型药物研究的开展 [7]。这似乎已经发生了，因为首先将 SS-31 投入临床试验的公司正计划推进 SS-31 衍生物的试验，以及调查用 SS-31 治疗的其他终点的试验。
迄今为止，SS-31 正在多种不同的人体疾病和不同的试验模型下进行测试。据信，该肽在人体中的使用是安全的，因此医生也可以根据同情关怀的例外情况，为没有其他治疗选择的患者开具处方。在不久的将来，这种肽可能会成为治疗各种疾病的主流药物，但即使是现在，在临床试验工作进行期间，有需要的人也可以使用它。
缺血
SS-31 最引人注目的二次应用可能是治疗心力衰竭。人们早就知道，心力衰竭会导致线粒体功能发生负面变化，而这些变化会导致心力衰竭以破坏性的周期性方式恶化。用 SS-31 治疗人体心脏组织的研究表明，线粒体氧通量和参与 ATP 生成的特定成分的活性有了显著改善。然而，这项特定研究是在排除心磷脂重组的情况下进行的，这表明 SS-31 可能对线粒体功能有第二种作用机制，有待探索 [4]。这一发现实际上在许多研究中都得到了重复，从而加强了 SS-31 不仅能通过与心磷脂的相互作用恢复 ATP 生成的观点。目前正在积极研究该肽在急性和长期使用情况下改变活性氧生成和改善线粒体功能的能力。
例如，在狗身上进行的研究表明，长期使用 SS-31 可以改善晚期心力衰竭患者的左心室功能。在这项研究中，线粒体呼吸和最大 ATP 合成的测量结果与左心室功能的整体改善密切相关，这意味着 SS-31 可能是改善晚期心力衰竭患者能量动力学和减少心脏重塑的一种有效的长期治疗方法。
探索 SS-31 在 ST 段抬高型心肌梗死（心脏病发作）中应用的试验发现，该肽可大幅降低 HtrA2 的水平，而 HtrA2 是衡量心肌细胞凋亡的指标。这些结果表明，SS-31 可以在急性心肌梗塞期间降低损伤程度并保护心脏组织。
糖尿病
糖尿病看似只是由胰岛素分泌或功能不足引起，但实际上是一种具有多种病理生理表现的复杂疾病。近年来，人们越来越关注线粒体损伤在疾病发病机制中的作用，尤其是在 2 型糖尿病中。因此，治疗线粒体功能障碍将是改善糖尿病某些长期后果（如对小血管的氧化损伤）的一种方法。在一项人体研究中，观察到服用 SS-31 后活性氧的产生显著减少。这表明 SS-31 可能有助于减少线粒体功能障碍通常伴随的氧化损伤，从而减缓或阻止 2 型糖尿病微血管疾病的发展。同一研究还发现，SS-31 提高了 SIRT1 的水平，而 SIRT1 与改善 2 型糖尿病患者的胰岛素敏感性和减少炎症有关，这进一步支持了这一假设。
减少炎症
上述章节的主题是炎症和 SS-31 减少炎症的能力。特别是，SS-31 似乎是活性氧（自由基）的有效调节剂，因此有助于减轻糖尿病和心脏病等长期疾病引起的严重氧化应激。细胞培养研究表明，SS-31 可通过减少线粒体蛋白 FIS1 的表达来减轻炎症和氧化应激。在许多神经退行性疾病和多种癌症中都观察到 FIS1 水平升高，这被认为是线粒体分裂功能障碍继发于功能障碍和炎症的证据。
来自小鼠模型的大量证据表明，SS-31 可以降低炎症细胞因子 CD-36 的水平，减少活化 MnSOD 的表达，抑制 NADPH 氧化酶的功能，并抑制 NF-kappaB p65。所有这些都是高氧化应激的标志，因此降低它们的水平表明自由基的产生减少，细胞的炎症状态得到改善。特别是，NF-kappaB 的表达与细胞炎症密切相关，在类风湿性关节炎和炎症性肠病等多种炎症性疾病中长期处于活跃状态。使用 SS-31 后，线粒体不会发生炎症体激活，即不会从主要产生 ATP 转变为主要产生 ROS。
COA
高效液相色谱法
MS
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