PE-22-28 is een synthetisch analoog van spadin, het vertoont zowel verbeterde stabiliteit als werkzaamheid in vergelijking met het origineel.
Afkomstig uit onderzoek aan de TREK-1 (KCNK2) kanaal – een lid van het tweeporige kaliumkanaal (K2P) familie – het reguleert talrijke fysiologische processen; neurale prikkelbaarheid is een van de meer bekende, samen met pijnperceptie, depressie, en verschillende vormen van neuroprotectie.
Eerste onderzoeken opgezet sortilin als het modulerende eiwit dat de TREK-1-activiteit beïnvloedt.
Verder vervolgonderzoek verduidelijkte dat dit effect optreedt doordat sortiline een propeptide vrijgeeft (PE) in de bloedbaan terechtkomen, uiteindelijk de transmissie via het kanaal blokkeren.
PE-22-28 zelf is een synthetisch peptide dat is afgeleid van het splitsen en vervolgens modificeren van het actieve kernfragment van dit propeptide.
Er wordt superieure stabiliteit waargenomen boven spadin, waarbij de activiteit langer dan gehandhaafd blijft 23 uur.
Klinische onderzoeken zijn momenteel aan de gang, maar alle aanwijzingen wijzen op een nieuwe generatie gerichte medicijnen tegen depressie, chronische pijn en gerelateerde neurologische aandoeningen.
Reeks
Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg
CAS-nummer
1801959-12-5
Moleculaire formule
C35H55N11O9
Moleculair gewicht
773.8930
PE22-28 Gerelateerd onderzoek
1.Therapeutisch profiel en selectiviteit
Het therapeutische effect op depressie overtreft specifiek alle eerder onderzochte TREK-1-blokkerende antidepressiva; duidelijke onderdrukking van ten minste één reeks depressieve symptomen die binnen vier dagen optreden, bijwerkingen zijn geheel afwezig.
Er worden ook neuroprotectieve effecten waargenomen, kleinere herseninfarctgebieden en een verbeterde (tot op zekere hoogte herstelbaar) neurale omgeving zijn twee meetbare uitkomsten.
De hoge selectiviteit maakt PE-22-28 tot een vrijwel perfecte sjabloon voor toekomstige op TREK-1 gebaseerde therapieën.
2.Antidepressieve effecten
Remming van de TREK-1-kanalen (zoals hierboven vermeld) is het voornaamste mechanisme.
Depolarisatie van het neuronale membraan door verhoogde prikkelbaarheid en de daaruit voortvloeiende verbetering van synaptische plasticiteit, is wat veel van de pathologische kenmerken van depressie ongedaan maakt.
Snelle verkorting van de immobiliteitstijd in meerdere diermodellen is een aangetoonde werkzaamheidsindicator.
TREK-1 knock-out muizen bevestig verder de directe link naar en afhankelijkheid van het kanaal.
3.Pijnstillende effecten
Chronische pijn is over het algemeen nauw verbonden met abnormale neuronale excitatie.
TREK-1-kanalen komen in hoge mate tot expressie op primaire sensorische neuronen binnen pijngeleidende routes; dorsale wortelganglia (DRG) En de dorsale hoorn van het ruggenmerg zijn hiervan uitstekende voorbeelden.
Hun activering dient als een vorm van negatieve regulatie van pijnsignalen.
Een disfunctie of significante remming van deze kanalen leidt tot overmatige excitatie die specifiek is voor verschillende pijnpaden – de inductie en daaropvolgende instandhouding van chronische pijn zijn hier directe gevolgen van.
PE-22-28 moduleert effectief de activiteit van spanningsafhankelijke calciumkanalen (VGCC's) en voor een groot deel NMDA-receptoren, door deze sensorische neuronen te depolariseren.
Het hervormen van de prikkelbaarheid van het gehele bijbehorende neurale circuit, een ‘resetten’ vanuit een pathologisch hyper-opgewonden toestand is het eindresultaat.
Klinische onderzoeken hebben een significante verhoging van zowel mechanische als thermische pijndrempels aangetoond (voor ten minste drukverwondingspijn, ischias is een voorbeeldige casestudy) samen met verminderde allodynie en waar hyperalgesie.
4.Neuroprotectieve effecten
De meer recentelijk gerapporteerde neuroprotectieve effecten van PE-22-28 zijn nog niet algemeen aanvaard, maar mechanismen voor het sluiten van ionenkanalen duiden op een of andere vorm van bescherming tijdens de acute fase van letsel aan het zenuwstelsel.
Lange termijn, promoten neurotrofe factor uitdrukking, Aangenomen wordt dat verschillende overlevingssignaleringsroutes en remming van apoptose allemaal deel uitmaken van de werking ervan.
Precieze neuroprotectieve mechanismen moeten nog volledig worden gedefinieerd, maar er zijn aanwijzingen dat PE-22-28 op zijn minst gedeeltelijk neuroprotectief is.
COA
HPLC
MEVROUW
