PE-22-28 är en syntetisk analog av spadin, uppvisar både förbättrad stabilitet och effektivitet jämfört med originalet.
Kommer från forskning om TREK-1 (KCNK2) kanal – en del av den tvåporiga kaliumkanalen (K2P) familj – det reglerar många fysiologiska processer; neural excitabilitet är en av de mer väletablerade, tillsammans med smärtuppfattning, depression, och olika former av neuroskydd.
Inledande studier etablerade sortilin som det modulerande proteinet som påverkar TREK-1-aktiviteten.
Ytterligare efterföljande forskning klargjorde att denna effekt uppstår genom att sortilin frisätter en propeptid (PE) in i blodomloppet, slutligen blockerar överföringen genom kanalen.
PE-22-28 i sig är en syntetisk peptid som härrör från klyvning och efterföljande modifiering av det aktiva kärnfragmentet av denna propeptid.
Överlägsen stabilitet observeras över spadin, med aktivitet upprätthållen i över 23 timmar.
Kliniska prövningar pågår för närvarande, men alla indikationer pekar på en ny generation av riktade läkemedel mot depression, kronisk smärta och relaterade neurologiska störningar.
Sekvens
Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg
CAS-nummer
1801959-12-5
Molekylformel
C35H55N11O9
Molekylvikt
773.8930
PE22-28 Relaterad forskning
1.Terapeutisk profil och selektivitet
Den terapeutiska effekten på depression överträffar specifikt alla tidigare studerade TREK-1-blockerande antidepressiva medel; markant undertryckande av minst en uppsättning depressiva symtom som uppträder inom fyra dagar, biverkningar uteblir helt.
Neuroprotektiva effekter ses också, mindre hjärninfarktområden och en förbättrad (till viss del återvinningsbar) neural miljö är två mätbara utfall.
Hög selektivitet gör PE-22-28 till en nästan perfekt mall för framtida TREK-1-baserad behandling.
2.Antidepressiva effekter
Hämning av TREK-1-kanalerna (som nämnts ovan) är den primära mekanismen.
Depolarisering av det neuronala membranet genom ökad excitabilitet och den därav följande förbättringen av synaptisk plasticitet, är det som vänder på många av de patologiska egenskaperna hos depression.
Snabb förkortning av orörlighetstiden i flera djurmodeller är en påvisad effektindikator.
TREK-1 knockout möss bekräfta vidare den direkta länken till och beroendet av kanalen.
3.Smärtstillande effekter
Kronisk smärta är i allmänhet nära förknippad med onormal neuronal excitation.
TREK-1-kanaler är starkt uttryckta på primära sensoriska neuroner inom smärtledande vägar; ryggrotsganglier (DRG) och rygghornet av ryggmärgen är främsta exempel.
Deras aktivering fungerar som en form av negativ reglering av smärtsignaler.
Dysfunktion eller betydande hämning av dessa kanaler leder till överdriven excitation som är specifik för olika smärtvägar – induktion och efterföljande underhåll av kronisk smärta är direkta konsekvenser av detta.
PE-22-28 modulerar effektivt aktiviteten av spänningsstyrda kalciumkanaler (VGCC) och i stor utsträckning NMDA-receptorer, genom att depolarisera dessa sensoriska neuroner.
Omforma excitabiliteten hos hela den associerade neurala kretsen, en 'återställning’ från ett patologiskt hyperexciterat tillstånd är slutresultatet.
Kliniska prövningar har visat signifikant höjning av både mekaniska och termiska smärttrösklar (för åtminstone kompressionsskada typer av smärta, ischias är en exemplarisk fallstudie) tillsammans med minskad allodyni och sant hyperalgesi.
4.Neuroprotektiva effekter
De mer nyligen rapporterade neuroprotektiva effekterna av PE-22-28 är ännu inte allmänt accepterade, men jonkanalstängningsmekanismer indikerar någon form av skydd under den akuta fasen av nervsystemets skada.
Långsiktigt, främjande neurotrofisk faktor uttryck, olika signalvägar för överlevnad och hämning av apoptos tros alla vara en del av dess verkan.
Exakta neuroprotektiva mekanismer återstår att definieras fullständigt, men bevis tyder på att PE-22-28 är åtminstone delvis neuroprotektiv.
COA
HPLC
MS
